MolRSI双循环改写分子发现：抗菌筛选命中率15.9%

资讯 AI 应用前沿 2026/11/15 12:33 全文 3286 字 · 约 9 分钟读完配图 7 张

MolRSI通过递归自我改进机制，自动搜索并优化分子发现的工作流。在抗菌药物筛选中，其湿实验命中率较人类专家设计流程提升82%；在pMHC结合蛋白设计中，实现了从0到8个特异性命中的突破。该系统利用跨任务经验积累，显著提升了新任务的起点表现，展示了AI在复杂科学决策中的潜力。

当AI开始决定“怎么找”分子

药物研发的早期阶段，摆在研究人员面前的从来不是单一问题，而是一连串选择题。化合物库动辄数以千万计，活性预测该挑哪个模型？抑菌效果和细胞毒性怎么权衡？哪些结构能算“新颖”，哪些又跟已知抗生素太像？最后，哪几十个分子值得花钱送进湿实验？

过去，这套筛选规则（也就是工作流）靠人类专家凭经验来定。可人的精力终究有限，把所有模型组合和参数配置的可能都试一遍，几乎做不到。新近发布的 MolRSI 系统想换个思路，把这道“元问题”交给 AI 自己：不光让 AI 去找分子，还要让它学会“怎样找分子”。

研究得出的核心结果很显眼：训练数据和筛选库都不变，MolRSI 自主优化出的工作流在针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的筛选中，湿实验命中率达到 15.9%。此前由人类专家精心设计的非智能体工作流，命中率只有 8.7%。两者一比，相对效率提升约 82%。

更难的一项任务也给出了验证：从头设计能特异性识别 pMHC（肽-主要组织相容性复合体）的结合蛋白。在这个方向上，MolRSI 拿到 8 个满足严格实验特异性判据的命中分子；作为对照，Claude Science 系统的结果是 0。

递归自我改进：双循环机制

MolRSI 全称是 Recursive Self-Improving AI agent for Molecular Discovery。它把“科研工作流的搜索”本身当成一个可以优化的过程，这是整套逻辑的核心。

系统内部跑着两个循环：

内循环：围绕当前这个具体的分子发现任务，去搜索并优化工作流。比如调整模型权重、改变过滤顺序，或者替换评分函数。
外循环：把内循环里攒下的经验存下来——哪些修改管用、哪些流程稳、碰到错误怎么修——再用这些经验去指导之后全新任务的搜索策略。

这套机制靠的是经验引导的蒙特卡洛树搜索（MCTS）。每一套候选工作流就是搜索树上的一个节点，对它做的修改（更换预测模型、调整阈值等）长出新分支。下一步往哪走，由当前任务的评价反馈、历史任务的表现，以及探索新方案的需要共同决定。

为支撑这个过程，MolRSI 维护了三类记忆：

方案记忆：记录不同流程在特定条件下的表现。
改进记忆：记录哪些修改操作带来了性能提升。
执行记忆：记录运行过程中的错误及修复方法。

搜索产出经验，经验反过来改变后续的搜索策略（search policy），新的搜索又带来新的经验。科研自动化里的“递归自我改进”，说的就是这个具体过程。

经验的价值：从冷启动到快速收敛

让 AI 从零开始摸索，效率未必高。MolRSI 的长处在于它能“带着经验出发”。

研究团队先让系统在 25 个分子性质预测和细胞毒性任务上攒经验，再把这些经验用到 6 个全新的抗菌预测任务上。对照组继承不了这些跨任务经验，虽然它们的初始技能库和计算预算与前者相同。

结果，有了跨任务经验之后，6 项新任务的平均测试 AUPRC（曲线下面积，衡量模型排序能力的指标）全部提高。更直观的一点是：在大肠杆菌和淋病奈瑟菌任务上，MolRSI 首次评估的工作流，表现已经超过 Biomni、STELLA、Codex 等主流系统搜了 20 轮才选出的最佳流程。

来源任务池从 2 个扩到 25 个，可迁移的高质量工作流随之变多。回顾性分析显示，6 项抗菌任务上的平均测试 AUPRC 从约 0.32 升到约 0.37，甚至高过没有先前经验的系统搜索 20 轮后的水平（0.361）。

对 AI 科学家来说，过去的失败和成功一样值钱。它们堆成一个越滚越大的“方法库”，新任务不必再从零冷启动，而是在前人基础上迭代。

实战一：抗菌分子的精准筛选

抗菌药物发现任务里，MolRSI 面对的是约 1210 万个化合物组成的筛选库。它最终优化出的工作流包含以下几个关键步骤：

系统会先做结构新颖性筛查，把带有常见抗生素骨架、或与已知抗生素相似度太高的分子剔出去，以保证筛到的是新结构；随后再针对三类人体细胞做毒性预测，把后续开发的风险压下来。
活性预测这一步用了集成思路：两套 MiniMol 方案加上 LANTERN–RADR 模型，按 55%、30%、15% 的权重把结果合起来，以此提高准确率。
预测得分高的分子还要过一道多样性关——按结构相似性做聚类，再从各个簇里挑代表，让化学多样性得以保留。

整套流程跑下来，系统从千万级化合物库中挑出 107 个分子送去做湿实验，其中 17 个命中（命中定义为对 MSSA 的最低抑菌浓度 MIC ≤ 32 μg/mL）。人类专家设计的流程则测试了 241 个分子，命中 21 个。绝对命中数看着接近，可 MolRSI 动用的实验资源不到对方一半，命中率相当于翻了一倍。

在另一个由 271 个化合物组成的独立测试集上，MolRSI 优化出的预测器在 AUROC 和 AUPRC 两项指标上都压过专家流程里的预测器，AUPRC 从 0.090 升到 0.300，说明它的筛选逻辑不只是在统计上好看，对实际实验的指导性也更强。

部分命中分子还被拿去做进一步测试。分子 C3 和 C32 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）表现出强效抑菌活性，MIC 分别为 1 和 8 μg/mL，并且在人体细胞毒性测试中显示出不错的 selectivity window（选择性窗口）。

实战二：pMHC 结合蛋白的特异性设计

抗菌筛选像是在现有库里“大海捞针”，pMHC 结合蛋白的设计却是“无中生有”，精度要求还极高。

pMHC 由细胞表面的 MHC 分子和它呈递的短肽构成，是免疫细胞识别肿瘤抗原的关键靶点。麻烦在于，不同的 pMHC 可能共用同一套 MHC 框架，差别只在少数几个肽残基上。设计出的结合蛋白若特异性不够，就可能把目标和别的一起认出来，造成脱靶。

面对这个任务，MolRSI 走的路线是先把评价标准定下来，再去优化生成：

第一步是搭一套特异性评价流程。系统经过搜索，确定了一个组合：ESMFold2-Fast 结构预测加上八项等权评分，八项指标覆盖界面接触、复合物可信度、单体折叠质量等。要点在于，候选分子在目标 pMHC 上的评分必须明显高于它在非目标 pMHC 上的评分。
评价流程一旦定下就固定住，系统转而去找最好的生成办法，比如骨架生成、序列设计算法。搜了 30 轮之后，得分最高的那套工作流被用来大规模生成候选分子。

团队把它和 Claude Science 做了头对头比较，双方的设计条件、目标/非目标设定和计算预算完全相同。两轮噬菌体展示筛选之后：