谷歌DeepMind发布AlphaGenome 2：1亿单细胞数据训练，变异识别近翻倍
谷歌升级基因AI模型。
11月12日传来消息，前一天谷歌
DeepMind正式发布了新一代DNA序列模型AlphaGenome 2。该模型能判断同一段DNA序列在不同细胞里分别怎样被读取，也能预测单个DNA碱基发生变化后，会对特定细胞造成什么影响，从而帮科学家弄清疾病在遗传层面是如何发生的。
人的心脏、大脑和免疫系统里，细胞携带的DNA序列彼此相同。可是一个碱基的改变，也许只在某几类细胞中致病，对其他细胞则毫无影响。
与上一代模型相比，AlphaGenome 2对模型架构做了重新设计。它在保留上一代核心DNA功能实验指标的同时，增加了DNA甲基化预测这一项。
谷歌方面表示，AlphaGenome 2把单细胞生物学和人类遗传学连接了起来：分析同一段DNA序列在不同细胞中的读取差异，就能预测基因变异在数百种人体细胞类型中产生的影响。
AlphaGenome 2发布后，社交平台X上的网友围绕AI医疗应用的前景展开了讨论。
有网友写道：“我们真的有望在有生之年解决健康问题。”
另一位网友说：“从2025年3月开始，我就一直在执行一项长寿计划，希望自己能活过100岁。我真的希望AI能够帮助实现这一目标。深入研究单个细胞，正是我所期待的研究方向。”
也有人拿Anthropic联合创始人兼CEO达里奥·阿莫代伊（Dario Amodei）的照片打趣：“这就是人们嘲笑达里奥说癌症将被治愈之后，他看到AlphaGenome 2发布时的反应。”
训练该模型所用的单细胞数据超过1亿个，覆盖68种组织。和上一代模型相比，AlphaGenome 2找出的能改变细胞基因表达的遗传变异数量接近翻倍。
▲AlphaGenome 2模型示意图，来源：谷歌DeepMind
眼下，AlphaGenome 2已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，商业研究用户则可以申请私人预览版。
一、二代模型架构重新设计，预测范围从组织细化到单个细胞
细胞是构成生命的基本单位。人体内每个细胞都带着相同的DNA，但类型和状态不同的细胞会按照自身功能，有选择地开启或关闭不同基因。
细微的DNA变异究竟会怎样影响不同细胞中的基因表达，目前仍是一个没有解决的难题。
去年6月，谷歌发布了第一代DNA序列模型AlphaGenome，用来预测DNA变异在不同组织中对分子活动的影响。该模型能接收长度为100万个字母的DNA序列，并行给出多种组织、数千项实验的预测结果。
这种做法效率不低，但算力要摊到大量预测任务上，关系密切的不同细胞类型之间的细微差别就不容易捕捉到。
第二代DNA序列模型AlphaGenome 2重新设计了架构，把预测范围从广泛组织的平均数据进一步细化到单个细胞类型和细胞状态，遗传变异影响预测的表现因此明显提升。
除了输入100万个字母的DNA序列，模型还会在架构的各个阶段把目标生物学条件作为输入，据此学习同一段DNA序列在不同细胞类型中如何被读取。
▲AlphaGenome 2整体架构及核心能力，来源：谷歌DeepMind
AlphaGenome 2还具备跨模态数据补全能力，可以预测实验中缺失的数据。研究人员只输入单细胞基因活动这一项测量结果，模型就能先识别细胞的生物学状态，再据此预测染色质可及性等尚未测量的属性，帮研究人员判断下一步该做哪些实验。
训练数据方面，AlphaGenome 2用了人类和小鼠样本的整体组织数据与单细胞数据，其中单细胞数据超过1.07亿个。
这使得模型不再像上一代那样只预测组织的整体平均水平，而是能看清特定细胞内部的活动，进而发现只在特定细胞类型中起作用的重要DNA变异。
预测内容上，AlphaGenome 2保留了上一代模型的核心DNA功能实验指标，包括基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性。
同时，它新增了DNA甲基化预测，也就是用AI模型预测DNA序列中哪些位置可能发生甲基化，以及不同的DNA变异或细胞状态会怎样影响甲基化水平。
剑桥大学干细胞医学教授、人类细胞图谱联盟联合创始人萨拉·泰希曼（Sarah Teichmann）表示，AlphaGenome 2可以直接适配新的单细胞数据，不必重新训练，仅凭少量细胞样本就能预测新发现的细胞状态中DNA变异起什么作用。
二、遗传变异识别能力近乎翻倍，定位疾病相关基因
谷歌方面称，AlphaGenome 2在特定细胞中的基因调控预测上有明显提升，能帮研究人员更准确地找出与疾病有关的遗传变异。细胞类型识别这块，即便碰上训练数据没覆盖的基因组区域，它也能更准确地解释同一组织内不同细胞类型之间基因表达的差异。
比方说，在人体造血干细胞逐步发育成红细胞和不同免疫细胞谱系的过程中，基因表达会连续变化，模型可以把这个过程追踪下来。遗传变异影响预测方面，AlphaGenome 2的表现同样更好。
TenK10K数据集收录了28种人体原代免疫细胞的大规模单细胞图谱。在该数据集上，与用单细胞数据微调过的第一代AlphaGenome及其他专业工具相比，AlphaGenome 2找出的致病因果变异数量接近翻倍，达到30%，原有模型为16%。
整体性能测试之外，研究团队还用多个数据集和具体基因位点，评估AlphaGenome 2对不同细胞类型中遗传变异效应的预测能力。测试涉及基因表达变化、变异因果性判断及细胞类型特异性分析，并通过具体基因位点展示模型如何解释不同变异的作用。
判断基因表达变化方向时，AlphaGenome 2的准确率达到43%，原有模型为23%。哪些遗传变异可能产生影响，模型能识别出来；这些变异会让相关基因活动增强还是减弱，它也能预测得更准。
▲AlphaGenome 2在不同组织和细胞类型中的基因表达及遗传变异效应预测结果，来源：谷歌DeepMind
另外，AlphaGenome 2还能定位与疾病有关的遗传变异。谷歌提到，近期《自然》（Nature）上发表的一项重要研究发现，远距离调控开关中的一种遗传变异会过度激活肠道免疫细胞中的ETS2基因，从而引发炎症性肠病（IBD）。
针对肠道内不同免疫细胞类型，AlphaGenome 2做了预测，在计算层面复现了这项研究的发现。导致这一现象的遗传变异被模型识别出来；它还发现，该变异会选择性增强肠道巨噬细胞中的ETS2基因活动，对其他细胞类型和基因的影响则相对有限。
三、二代无需重新训练，预测此前未见过的细胞状态
已有细胞类型的预测能力得到提升之外，AlphaGenome 2还能把预测能力迁移到全新的单细胞实验数据上，不用针对新数据重新训练模型。研究人员上传单细胞RNA测序数据即可，哪怕数据只来自几十个细胞。模型先把这些细胞的基因活动信息压缩成细胞状态表征，再以这一表征为条件，预测此前没见过的细胞状态。
谷歌称，在这些新数据上，AlphaGenome 2的表现能达到甚至超过直接用相应数据训练或微调的模型。研究人员可以用它预测疾病或接种疫苗后出现的新细胞状态，以及这些状态下遗传变异对基因调控的影响。
谷歌举了一项新冠mRNA疫苗研究作例子。面对模型此前没接触过的单细胞数据，AlphaGenome 2成功把疫苗激活状态下的免疫T细胞和静息状态的免疫T细胞区分开来。
研究团队随后把测试搬到两类此前没见过的细胞状态上：接种疫苗后的外周血单个核细胞（PBMC），以及帕金森病患者队列。结果显示，只靠少量单细胞数据，AlphaGenome 2 就能搭出新的细胞状态表征，并据此预测染色质可及性、基因表达等分子活动。
▲AlphaGenome 2通过表达条件化扩展至未见过的细胞状态，来源：谷歌DeepMind
模型还发现，一种与重症新冠感染有关的遗传变异，在免疫细胞处于激活状态时对基因活动的干扰更强。只研究未被激活的细胞，这一影响就可能被漏掉。
四、打通人类遗传学与单细胞研究，帮助筛选疾病靶点
要更好地理解疾病，研究人员需要把人类遗传学研究与细胞生物学联系起来。
谷歌把 GWAS 找到的海量性状、疾病相关遗传变异，与规模持续扩大的人体单细胞图谱一一对应，这是其重点工作之一。
GWAS 能锁定与疾病有关的 DNA 区域，可要说清究竟是哪个变异在起作用、它调控的是哪个基因、影响又发生在哪类细胞里，研究人员常常卡在这一步。
谷歌用 AlphaGenome 2 预先算好了数百种人体细胞和组织条件下性状相关遗传变异的预测结果，帮研究人员省去大规模计算负担，也方便他们建立上述联系。这项工作瞄准两个问题。
其一，把增强子与基因的对应关系落到真实人体细胞里。
不少致病遗传变异并不落在目标基因上，而是位于离基因较远的调控区域，也就是增强子。增强子能左右目标基因的活性，可两者相隔较远，追踪这种调控关系并不容易。
现有的 CRISPR 筛选实验多依赖稳定培养的实验室细胞系，特定人体细胞类型中的基因调控关系图谱因此长期缺位。
AlphaGenome 2 把增强子与基因关系的映射范围拓展到人体原代细胞类型，让调控区域内的遗传变异和它作用的靶基因对上了号。
在增强子与靶基因的关联分析里，团队对照了模型预测与实验数据是否吻合，并把分析扩展到 640 种生物学条件，比较不同细胞类型中的基因调控关系。模型还借 BCL11A 等具体基因位点，展示了预测与实验验证如何对应。
▲AlphaGenome 2预测增强子与目标基因之间的调控关系，来源：谷歌DeepMind
其二，找出 GWAS 中的因果变异，以及它发挥作用的细胞。
GWAS 标出的是与疾病相关的大段 DNA 区域，至于其中哪个变异真正致病、靶基因是谁、作用于哪种细胞，研究人员未必有高置信度。
从身高到 2 型糖尿病，面对多种复杂性状，AlphaGenome 2 预先算出的遗传变异评分能帮研究人员挑出最可能参与性状和疾病形成的具体变异与细胞类型。
模型置信度较高时，还能判断某个遗传变异对基因活动是增强还是减弱。相关基因如何卷入疾病发生，由此有了重要线索。
在复杂性状和疾病相关遗传变异的分析中，团队进一步给多个性状的非编码变异打分，再结合不同细胞类型的预测结果，筛出可能影响疾病发生的变异。模型还借具体基因位点，展示了从变异到靶基因、细胞类型再到潜在作用机制的整条分析路径。
▲AlphaGenome 2解析GWAS中的非编码遗传变异，来源：谷歌DeepMind
基因组学公司 Genomics Limited 首席执行官彼得·唐纳利（Peter Donnelly）表示，人类遗传学是药物研发中最有力的工具之一，GWAS 在其中起核心作用，但从发现遗传关联信号到锁定药物研发所需的具体靶点，中间仍有难关。他认为 AlphaGenome 2 是该领域的一项重要进展，公司期待把它整合进旗下 Mystra 平台。
AlphaGenome 2 以及用于表达条件设置的交互式 Colab 教程，眼下已通过 AlphaGenome API 向非商业研究开放；商业研究用户则可申请私人预览版。
谷歌还打算在智能体开发平台 
Google Antigravity 中上线 AlphaGenome 2 Skills。按其设想，把 AlphaGenome 2 这类专业模型与 Antigravity 中的 Gemini 4 等智能体科学工具配合使用，能帮科学家提速研究、发现新的科学成果。
结语：从基因组预测走向细胞级解析
从 AlphaGenome 到 AlphaGenome 2，谷歌 DeepMind 正把 DNA 序列分析从组织层面的整体预测，推进到单细胞层面的精细解析。
落到产业应用上，AlphaGenome 2 的意义不止于提升 DNA 变异预测的准确率，它还帮 AI 制药把遗传学研究结果转化成可验证的药物研发线索。
AI 模型在药物研究发现中的用武之地越铺越宽，能否把模型预测与实验验证结合起来、让预测更准更可靠，将决定这类模型能否真正走进实际科研应用。
