谷歌DeepMind推出AlphaGenome 2：致病变异识别能力提升近一倍

11月11日，谷歌DeepMind发布新一代DNA序列模型AlphaGenome 2。该模型能够预测DNA序列及其变异对特定人体细胞类型的影响，为科研人员挖掘疾病的细胞驱动因素提供了新工具。

人体每个细胞都携带同一套DNA蓝图，不同细胞类型则通过开启或关闭不同基因来履行各自功能。全球人类细胞图谱项目已绘制数百万细胞的基因表达，但细微DNA变异如何影响细胞基因表达，至今仍是道难题。

谷歌此前已推出初代AlphaGenome，可预测DNA变异对宽泛组织分子活性的影响；同时上线的AlphaGenome Atlas覆盖人类基因组全部90亿种单字母变异预测，服务于罕见病、复杂性状与基础生物学研究。

AlphaGenome 2把预测尺度从宽泛组织的平均水平收缩到单个细胞类型与状态，模型架构也重新搭建，变异预测性能因此跃升。它可捕捉宽泛组织模型漏掉的、疾病相关细胞中的变异效应，对模型没见过的细胞与疾病状态同样能给出预测。

据IT之家了解，与先前最优模型相比，AlphaGenome 2识别出的可改变细胞内基因表达的变异数量接近两倍。模型基于68类组织、超过1亿个单细胞图谱训练，把静态细胞图谱变成了人类遗传学的预测引擎。目前该模型已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，商业研究处于私密预览阶段。

初代AlphaGenome一次能读取百万字母长度的DNA序列，同步预测多类组织、数千项实验的相关属性。这种并行方式效率不低，但计算能力被摊薄，近缘细胞类型之间的细微差别难以抓住。

谷歌对模型处理细胞类型的逻辑做了根本性重构。AlphaGenome 2放弃并行预测，改为条件式模型，每次只针对一种条件（组织、细胞类型或细胞状态）预测DNA效应。除了百万字母长度的DNA序列，架构的每个阶段都把目标生物条件作为输入，模型由此学会同一段DNA在不同细胞类型中如何被读取。

条件式架构还支持跨模态数据填充，能预测缺失的实验数据。模型把细胞的生物状态与输出结果分开：科研人员只输入单细胞基因活性这类单类测量数据，AlphaGenome 2便可预测染色质可及性等未测量属性，帮助他们规划后续实验方向。

AlphaGenome 2的训练同时用了人类与小鼠的组织块、单细胞数据，纳入超过1.07亿个单细胞图谱。走出初代模型的组织块平均水平后，模型能解析心肌、血液免疫细胞等特化细胞内部的活性，找出只在特定细胞类型中起作用的关键DNA变异。

初代模型支持的基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性等核心DNA功能实验指标，AlphaGenome 2全部保留，另外新增了呼声很高的DNA甲基化预测能力。

在特定细胞的基因调控预测上，AlphaGenome 2性能明显提升，可帮科研人员精准定位疾病相关变异。

• 细胞特异性提升：在训练数据未覆盖的基因组区域，AlphaGenome 2能更好地解释同一组织内不同细胞类型间的基因表达差异，可追踪人体造血干细胞成熟为红细胞、免疫细胞谱系过程中基因表达的连续变化。

• 变异效应预测提升：在覆盖28类原代免疫细胞的TenK10K大型单细胞数据集测试中，AlphaGenome 2识别到的因果变异占比达30%、基因效应方向判断准确率达43%，初代AlphaGenome这两项分别为16%、23%，接近翻倍。这有助于科研人员发现此前被忽略的候选变异。

• 精准定位疾病相关变异：此前一项里程碑研究发现，一段远端调控序列的变异会过度激活肠道免疫巨噬细胞中的ETS2基因，从而诱发炎症性肠病。AlphaGenome 2在计算层面复现了这一结论，精准定位到该因果变异，证明它只会选择性提升肠道巨噬细胞的ETS2基因活性，对其他细胞类型与基因几乎无影响。

面对全新的单细胞实验场景，AlphaGenome 2无需重新训练即可泛化。科研人员只需上传数十个细胞的单细胞RNA测序基因活性快照，模型就能将其压缩为细胞状态表征，作为条件输入处理从未见过的细胞状态，性能可媲美甚至超过直接在对应数据集上训练或微调的模型。

有了这一能力，AlphaGenome 2可预测疾病、疫苗接种等场景下全新细胞状态的变异效应与基因调控规律。比如在针对新冠mRNA疫苗的未见过的单细胞数据测试中，它能区分疫苗激活的免疫T细胞与静息状态T细胞，还揭示了与新冠重症相关的变异在细胞激活状态下对基因活性的干扰更强——这种效应在未激活细胞中会被完全遗漏。

把人类遗传学与单细胞生物学关联起来，是理解疾病的重要路径。关键一环，是让全基因组关联研究（GWAS）发现的数千种性状、疾病相关变异，与日益完善的人体单细胞图谱对应上。

为免去科研人员自行开展大规模计算，谷歌已预先算好AlphaGenome 2针对数百种人类细胞与组织条件下、性状相关变异的预测结果，解决两大核心难题：

• 疾病相关变异有不少藏在增强子这类远端调控序列里，想弄清它们怎么起作用并不容易。CRISPR 实验用的多是长期培养的实验室细胞系，至于人体某一类特定细胞的调控关联图谱，科研人员手上往往没有。AlphaGenome 2 把增强子-基因映射的能力延伸到了人脑星形胶质细胞等原代人体细胞：在疾病发生的特定细胞里，调控变异对应哪个靶基因，研究人员由此可以定位。

• 全基因组关联研究往往只标记出与疾病相关的宽泛DNA片段，具体的因果变异、靶基因以及作用细胞类型，科研人员很难有把握地锁定。针对身高、2型糖尿病等复杂性状，AlphaGenome 2的预计算变异评分能帮忙找出最相关的特定变异和细胞类型；只要置信度足够，模型还能准确判断变异对基因活性是上调还是下调，为弄清基因的致病作用提供关键线索。科研人员在单细胞层面绘制的人体图谱越多，AI模型的性能也会跟着往上走。谷歌正与惠康桑格研究所等机构保持合作，打算分析更广泛的人类细胞类型、发育谱系和扰动细胞状态，也希望全球科研人员借助AlphaGenome 2的细胞特异性预测能力，摸清基因变异在不同细胞里的作用规律，把基础生物学和疾病的相关机制揭示出来。

AlphaGenome 2和表达条件交互式Colab教程目前已通过AlphaGenome API面向非商业研究开放，商业研究则处于私密预览阶段。谷歌不久后还会在智能体开发平台Google Antigravity中上线AlphaGenome 2 Skills，搭配Gemini 4等智能体科学工具，帮科研人员加快研究进度、做出新发现。

官方提示：AlphaGenome与AlphaGenome 2仅用于研究用途，尚未经过临床或诊断用途的验证与审批。