谷歌 DeepMind 发布 AlphaGenome 2 基因序列模型：识别致病变异能力提升近一倍

11 月 11 日，谷歌 DeepMind 对外发布新一代 DNA 序列模型 AlphaGenome 2。该模型能预测 DNA 序列及其变异对特定人体细胞类型的作用，为科研人员查找疾病的细胞驱动因素提供了一件新工具。

人体每个细胞都带着同一份 DNA 蓝图，可不同细胞类型是靠开启或关闭不同基因来完成各自功能的。全球的人类细胞图谱项目已经绘制了数百万细胞的基因表达，问题是，细微的 DNA 变异会怎样影响细胞里的基因表达，至今仍没有解决。

更早的时候，谷歌推出过初代 AlphaGenome，能预测 DNA 变异对宽泛组织分子活性的影响；同时还上线了 AlphaGenome Atlas，覆盖人类基因组全部 90 亿种单字母变异的预测，用于罕见病、复杂性状和基础生物学研究。

AlphaGenome 2 把预测范围从宽泛组织的平均水平收窄到单个细胞类型与状态，模型架构也做了重构，变异预测性能出现阶跃式提升。宽泛组织模型漏掉的、疾病相关细胞中的变异效应，它能够捕捉；对于模型没见过的细胞与疾病状态，它同样可以给出预测。

据IT之家了解，与此前的最优模型相比，AlphaGenome 2 识别出的、可改变细胞内基因表达的变异数量接近两倍。模型基于 68 类组织、超过 1 亿个单细胞图谱训练而成，把静态的细胞图谱变成了人类遗传学的预测引擎。目前该模型已通过 AlphaGenome API 向非商业研究开放，商业研究还处在私密预览阶段。

初代 AlphaGenome 能一次读取百万字母长度的 DNA 序列，同步预测多类组织、数千项实验的相关属性。并行方式效率不低，但计算能力被摊薄，近缘细胞类型之间的细微差异就不容易抓到。

谷歌对模型处理细胞类型的逻辑做了根本性重构。AlphaGenome 2 放弃并行预测模式，改成条件式模型，一次只针对一种条件（组织、细胞类型或细胞状态）预测 DNA 效应。除了百万字母长度的 DNA 序列，模型架构的每个阶段都会把目标生物条件作为输入，从而学到同一段 DNA 在不同细胞类型中是怎样被读取的。

条件式架构还带来了跨模态数据填充能力，可以预测缺失的实验数据。模型把细胞的生物状态与输出结果分开，科研人员如果只输入单细胞基因活性这类单类测量数据，AlphaGenome 2 就能预测染色质可及性等没测过的属性，帮他们规划后续实验方向。

训练数据方面，AlphaGenome 2 同时使用了人类与小鼠的组织块、单细胞数据，纳入超过 1.07 亿个单细胞图谱。走出初代模型的组织块平均水平之后，它可以解析心肌、血液免疫细胞等特化细胞内部的活性，找出只在特定细胞类型中起作用的关键 DNA 变异。

初代模型支持的基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性等核心 DNA 功能实验指标，该模型都保留了下来，另外新增了需求很大的 DNA 甲基化预测能力。

在特定细胞的基因调控预测上，AlphaGenome 2 的性能提升明显，能帮科研人员精准定位疾病相关变异。

• 细胞特异性方面：在训练数据没有覆盖的基因组区域，AlphaGenome 2 能更好地解释同一组织内不同细胞类型间的基因表达差异，还能追踪人体造血干细胞成熟为红细胞、免疫细胞谱系过程中基因表达的连续变化。

• 变异效应预测方面：在覆盖 28 类原代免疫细胞的 TenK10K 大型单细胞数据集测试中，AlphaGenome 2 识别到的因果变异占比达 30%、基因效应方向判断准确率达 43%，初代 AlphaGenome 则是 16%、23%，接近翻倍，有助于科研人员发现此前被忽略的候选变异。

• 精准定位疾病相关变异方面：此前一项里程碑研究发现，一段远端调控序列的变异会过度激活肠道免疫巨噬细胞中的 ETS2 基因，进而诱发炎症性肠病。AlphaGenome 2 在计算层面复现了这一结论，精准定位到该因果变异，证明它只会选择性提升肠道巨噬细胞的 ETS2 基因活性，对其他细胞类型与基因几乎无影响。

不用重新训练，AlphaGenome 2 就能泛化到全新的单细胞实验场景。科研人员只需上传数十个细胞的单细胞 RNA 测序基因活性快照，模型会把它压缩为细胞状态表征，当作条件输入来处理从未见过的细胞状态，性能可媲美甚至超过直接在对应数据集上训练或微调的模型。

有了这一能力，AlphaGenome 2 可以预测疾病、疫苗接种等场景下全新细胞状态的变异效应与基因调控规律。比如在针对新冠 mRNA 疫苗的未见过的单细胞数据测试中，它能区分疫苗激活的免疫 T 细胞与静息状态 T 细胞，还揭示了与新冠重症相关的变异在细胞激活状态下对基因活性的干扰更强——这种效应在未激活细胞中会被完全遗漏。

把人类遗传学与单细胞生物学关联起来，是理解疾病的重要路径。其中关键的一环，是让全基因组关联研究（GWAS）发现的数千种性状、疾病相关变异，与日益完善的人体单细胞图谱对应上。

为了免去科研人员自行开展大规模计算，谷歌已预先算好 AlphaGenome 2 针对数百种人类细胞与组织条件下、性状相关变异的预测结果，解决两大核心难题：

• 真实人类细胞类型中的增强子-基因关联映射：大量疾病相关变异位于名为增强子的远端调控序列中，效应很难追踪。CRISPR 实验大多使用稳定的实验室培养细胞系，科研人员往往缺少人体特定细胞的调控关联图谱。AlphaGenome 2 把增强子-基因映射能力拓展到人脑星形胶质细胞等原代人体细胞，帮助科研人员定位疾病发生的特定细胞中，调控变异与靶基因的对应关系。

• 全基因组关联研究一般只圈出与疾病相关的宽泛 DNA 片段，具体哪个是因果变异、靶基因是谁、又在哪种细胞里起作用，科研人员常常难以高置信度锁定。AlphaGenome 2 的预计算变异评分在身高、2 型糖尿病等多种复杂性状分析中派上了用场，能帮忙找出最相关的特定变异与细胞类型；置信度足够时，模型还可准确判断变异对基因活性是上调还是下调，为理解基因的致病作用提供关键线索。

单细胞层面的人体图谱越画越多，AI 模型的性能也会跟着往上走。谷歌与惠康桑格研究所等机构的合作仍在继续，计划分析更广泛的人类细胞类型、发育谱系和扰动细胞状态。谷歌方面期待，全球科研人员能借助 AlphaGenome 2 的细胞特异性预测能力，摸清基因变异在不同细胞中的作用规律，揭示基础生物学与疾病的相关机制。

眼下，AlphaGenome 2 与表达条件交互式 Colab 教程已通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，商业研究则处于私密预览阶段。不久后，谷歌还将在智能体开发平台 Google Antigravity 中推出 AlphaGenome 2 Skills，结合 Gemini 4 等智能体科学工具，帮助科研人员加快研究进程、取得新发现。

官方提示：AlphaGenome 与 AlphaGenome 2 仅用于研究用途，尚未经过临床或诊断用途的验证与审批。