AlphaGenome 2发布：细胞类型级定位疾病变异，准确率接近翻倍
Google DeepMind推出的AlphaGenome 2不再只看DNA序列，而是结合具体细胞类型和状态进行预测。它在免疫细胞变异识别上的准确率比上一代翻倍，能区分疫苗激活与静息T细胞的差异，帮助研究人员从海量遗传数据中锁定真正致病的细胞机制，为药物靶点发现提供更精确的线索。
同一段DNA，在不同细胞里走上不同道路
人体细胞携带的DNA蓝图几乎一模一样，可各自的分工相差极大。心肌细胞专注收缩泵血，免疫细胞盯着外来入侵者，神经细胞负责传递电信号。这些功能差异不是因为DNA序列不同，而在于细胞怎么“读”这份蓝图——有选择地打开或关闭特定基因。
遗传病研究在这里卡了壳。全基因组关联研究（GWAS）即便找到了与疾病相关的DNA变异，科学家常常还是不清楚它影响哪个基因、靠什么机制起作用，最要命的是：它在哪类细胞里捣乱？这些搞不明白，药物研发就只能在黑箱里摸。
11月11日，Google 
DeepMind发布新一代基因组模型AlphaGenome 2，想解开这个结。上一代模型只预测组织层面的平均信号，AlphaGenome 2把分辨率推到具体细胞类型乃至细胞状态，目标很明确：找出只在特定细胞中发挥作用的遗传变异。
从“平均主义”转向“量身定制”
早期的AlphaGenome设计思路偏粗放：输入一段长达100万个碱基的DNA序列，并行预测它在多种组织和实验条件下的分子活动。效率高、覆盖广，弱点也致命——不同细胞类型的调控差异被混在一起处理，相近细胞类型之间那些细微的表达差别，模型很难捕捉到位。
AlphaGenome 2换了个路子，采用“条件模型”（conditional model）。它在输入DNA序列的同时，还告诉模型当前的生物学背景：哪种组织、哪类细胞，甚至细胞处于什么状态（静息还是激活）。模型据此在各个处理阶段动态调整预测策略。同一段DNA序列在不同背景下会得出不同的功能表现预测，更贴近生物学的真实情况。
训练这个更精细的模型，DeepMind用的是涵盖人类和小鼠的海量数据，包括bulk数据和单细胞数据，总计超过1.07亿份细胞profiles，涉及68种组织。上一代模型能预测基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性，AlphaGenome 2延续了这些能力，还新增了对DNA甲基化的预测。
跨模态数据补全也是实用功能之一。真实实验受技术和成本限制，研究人员往往只能测得细胞的一部分分子特征，数据覆盖不均。AlphaGenome 2能拿已有的测量结果（如单细胞基因表达）去预测还没测到的特征（如染色质可及性），相当于给研究人员一个“线索生成器”，帮他们决定下一步做什么实验。
准确率接近翻倍，免疫细胞的细节看得更清
新模型强在哪？DeepMind在TenK10K数据集上做了测试。这个单细胞数据集包含28种原代免疫细胞类型，专门用于研究免疫细胞中的基因表达差异。
结果很直观。识别因果变异方面，AlphaGenome 2的比例达到30%，经过单细胞数据微调的上一代AlphaGenome只有16%；预测基因表达变化方向上，新模型达到43%，上一代仅为23%。两项核心指标都接近翻倍。也就是说，AlphaGenome 2不光能更准地找到致病变异，还能更靠谱地判断这个变异会让基因表达升高还是降低。
DeepMind 拿炎症性肠病（IBD）来举例。此前《Nature》刊出的研究显示，基因组里有一段区域离目标基因很远，却能借增强子去调控 ETS2 基因，肠道巨噬细胞的炎症活动由此受到影响。AlphaGenome 2 在多种肠道免疫细胞上做了预测，把这一机制成功复现出来：相关变异被它找了出来，还判断出该变异会选择性抬高肠道巨噬细胞中 ETS2 的表达，换到其他细胞类型则几乎不起作用。若只看组织层面的平均数据，这种特异性很容易被盖住。
面对研究人员自己产出的新数据，AlphaGenome 2 不用重新训练也能适配，这一点更耐人寻味。在一项 COVID-19 mRNA 疫苗研究里，模型靠单细胞数据把疫苗激活状态的 T 细胞和静息状态的 T 细胞区分开来。它预测出一个与重症 COVID-19 相关的遗传变异，该变异在被激活的 T 细胞中对基因活动的扰动会更明显。传统方法很难做到这种依细胞状态做出的精细区分。
把遗传信号与细胞机制接起来
全基因组关联研究（GWAS）长期有个瓶颈：发现了大量与疾病相关的遗传位点，却难以确定哪些是真正的因果变异、它们调控哪个基因、在什么细胞中起作用。AlphaGenome 2想搭一座桥，把宏观的遗传信号与微观的细胞调控机制连起来。
为此，DeepMind预先计算了大量性状相关遗传变异在数百种人类细胞和组织条件下的预测结果，重点支持两类分析：识别增强子与目标基因之间的调控关系；从GWAS信号中筛选可能的因果变异及其作用细胞。
不少疾病相关变异落在非编码区的增强子里，这些区域如同开关，对远处基因的表达起调控作用。AlphaGenome 2 将增强子-基因关系的预测范围扩大到更多原代人类细胞类型，脑星形胶质细胞这类过去研究得较少的细胞也在其中。于是研究人员能更具体地分析：某个调控变异或许会作用于哪些基因，而这些变化又出现在哪类细胞里。
对药物研发来说，这一步很关键。知道某个基因与疾病有关只是开头，更要紧的是弄清它在什么细胞中发挥作用、其表达变化是否构成可干预的机制。AlphaGenome 2给出的预测结果能帮研究人员缩小候选范围，避免在错误的细胞类型或错误的机制上浪费资源，为后续功能实验和靶点研究提供更有价值的方向。
基因组AI模型正走到一个转折点：从单纯预测DNA序列产生的分子信号，转向解释这些信号发生在什么细胞、什么状态下。这种转变有望帮研究人员从复杂的遗传关联噪音里，筛出更具体、更可信的细胞与分子机制。DeepMind团队表示，随后将发布相关的开发平台，降低使用门槛，加快这一领域的研究步伐。
