David Baker获皇家学会奖章：用蛋白质造计算机和分子机器？

戴维·贝克（David Baker）是华盛顿大学蛋白质设计研究所（IPD）主任，也是诺贝尔奖得主。近日，伦敦皇家学会（Royal Society）把克鲁恩奖章（Croonian Medal）授予他，以表彰他在设计全新蛋白质方面的开创性贡献。

按惯例，获奖科学家要发表一场演讲，回顾自己数十年的研究。这也是皇家学会在生物科学领域分量最重的演讲。不过戴维一上来就说，他要讲的内容几乎全来自过去一两年。

本世纪初，戴维带队做出了 Top7——第一个在自然界中并不存在的蛋白质，由此证明从零开始造蛋白行得通。过去三年，这个领域的时间刻度不断被压缩：起初学界还在争论生成式模型能不能可靠地造出一个会折叠的新蛋白质；到 2025 年底，AI 从头设计的酶在多种化学反应中已逼近天然酶的催化效率。

到今天，科学家不用再反复证明蛋白质设计可行不可行。问题换成了：这些蛋白质能拿来干什么？

戴维在这场演讲中给出的答案是，AI 辅助蛋白质设计第一次让人类具备了在分子层面编程物质的能力。他展示了一条已经成型的技术阶梯：蛋白质先认准靶标，再做到只在特定条件下起效，接着能催化化学反应、操控 DNA、组装新材料，甚至被用来构建可定向搬运物质的分子机器；最终目标，是造出以蛋白质为基础的计算系统。

结合不再是瓶颈，蛋白质要变成启动开关

AI 怎么生成自然界里没有的蛋白质？戴维说，他们借用了图像生成的路子：先把大量已知蛋白质结构打散到近乎随机的状态，再训练模型学会反向去噪，一步步把随机状态还原成有意义的结构。这样一来，AI 就能从一团随机排列的氨基酸出发，逐渐设计出可以正常折叠的全新蛋白质。

更关键的一点是，这个过程并非完全随机：只要给定一个受体、一段 DNA，甚至一组原子的位置坐标，模型就会围绕目标生成相应的蛋白质结构。

蛋白质是执行生命功能的核心分子，细胞里的催化、信号传递、物质运输、免疫防御都靠它。自然界现有的蛋白质，无一例外都是亿万年进化出来的。从零设计蛋白质，意味着人类可以不再受进化路径束缚，直接针对某个目标造一把“分子钥匙”。

这类任务里最基础的一环是结合——让设计出的蛋白质“抓住”某个指定靶点，进而实现治疗疾病等复杂功能。在戴维看来，这个问题眼下已接近解决。

他举例说，为肿瘤坏死因子受体（TNF receptor，一类在炎症中起核心作用、也是多种自身免疫病药物靶点的受体）设计的结合蛋白，亲和力已经能做到极高，目前正往临床推进。

与阿尔茨海默病密切相关的 tau 蛋白属于内在无序蛋白（intrinsically disordered protein），它是一条松散的肽链，没有固定三维结构，设计结合蛋白很难。团队的办法是，在预测它折叠方式的同时，针对性地生成结合蛋白；后者抓住无序链的那一刻，就把它固定成确定形状，原本无从下手的靶点由此变成可以稳定结合的对象。

当“抓得住靶点”从挑战变成常规操作，AI 蛋白设计的注意力就转向了结合之后的精准控制。“是药三分毒”，分子药物的关键矛盾不在疗效，而在能不能只在该起作用的地方起作用。比如，激活免疫系统的蛋白质若在全身持续开启，毒性足以抵消疗效。

为了让药物抵达正确位置发挥作用，戴维表示，过去两年团队的主要目标就是设计只在特定条件下才启动的开关蛋白，这些努力已经有了初步成果。

最直接的一类开关由外部给药控制：团队设计出一种蛋白，能把白细胞介素 -2 受体的两个亚基拉到一起，从而触发强烈的免疫激活；需要终止时，再加入另一个效应蛋白，设计结构随之改变并产生空间冲突，把受体复合物重新分开，免疫信号的持续时间就此可以人为调控。

递送两次药物毕竟繁琐，团队还想把触发条件交给环境。一个被遮蔽的干扰素无法结合受体，只有碰到肿瘤细胞表面的特定物质时，它才能解除“封印”、释放免疫激活信号。

离开人体，同样的逻辑也能用于植物抗病。戴维团队与英国马克·班菲尔德（Mark Banfield）实验室合作，设计了一个平时处于关闭状态的植物先天免疫模块，只有病原体蛋白出现时才会触发细胞死亡，从而阻断病原体的复制与传播。

从设计分子形状让它结合得更紧，到通过结构确定分子在环境中的行为准则，戴维团队正在扩展人为设计蛋白质发挥作用的层级。

今年 9 月，

酶设计的关键问题也在迭代

生物酶是一类特殊的蛋白质，它能把分子固定在精确位置上，加速化学反应。消化、呼吸、DNA 复制，这些关键生物过程都离不开酶。

催化对结构精度的要求远高于结合，从头设计酶长期是蛋白质设计领域最难的课题。早年间通用的办法是大规模筛选加定向进化，蛋白质才能从几乎无活性的起点爬到勉强可用。如今，AI 给出的候选设计中，直接可用的比例已大幅提升。

更强的设计能力需要更好的 AI 模型。讲到这里，戴维提到一个外界还很陌生的型号：RFD4（RFdiffusion 第四代）。RFdiffusion 是

谈到 RFD4 的技术亮点，戴维表示，新一代模型的设计成功率与实用性都明显跃升。比如为降解农药中常见的有机磷物质，团队先用量子化学算出降解所需的关键原子结构，再造出对应蛋白质，像夹具一样把它们牢牢卡住。戴维还强调，RFD4 生成的许多结构基本上从第一轮起就有活性。

肽键把氨基酸串成蛋白质，是最稳的化学键之一。人工设计的蛋白酶想切得快，一直不好办。今年 10 月，戴维团队在《自然》（Nature）连发两篇论文，用半胱氨酸和锌离子两种催化机制分别做出从头设计的蛋白酶。其中金属蛋白酶的催化效率达到自发反应的 100 亿倍，实验里还成功切开了 TDP-43 蛋白（与肌萎缩侧索硬化症相关）。

来那卡帕韦（lenacapavir）2022 年问世，打一针能管半年，是抗艾滋病病毒的有力药物。可它分子结构复杂，合成成本长期压不下来。戴维团队为它设计了一类专用酶，既能催化合成路径里的关键一步，又把最费时的手性分离环节省掉了。

催化能力也在往基因编辑方向走。戴维说，团队设计出一种蛋白质，能识别 8~12 个碱基的特定序列，只在一个位点上切 DNA。在他看来，这类工具干的事和 CRISPR-Cas9 系统类似，个头却更小，递送到靶点更容易。

为什么先把催化当成蛋白质设计的落点？戴维给出的理由是规模。答疑时有人问到技术局限，他说设计一公斤蛋白质还行，做一千吨就难了。生物催化不一样，一点点酶就能带动大规模的化学转化，产量这道坎就绕过去了。

走出生物医药，去做能循环运转的蛋白质机器

演讲后半段，戴维基本离开了医药，把蛋白质设计的应用从“治疗分子”推到“可编程材料”和“能循环工作的分子机器”上，让它在材料科学和化学工程里派用场。

稀土分离是个典型的工业难题。这些元素化学性质太像，常规提取要靠大量溶剂，流程还费能。团队设计了一组结合口袋，对不同稀土离子各有偏好，稀土回收因此有了一条在温和水相条件下进行的可能路径。

另一个方向，是让蛋白质去组织无机材料生长。比如设计出蛋白质管道，引导羟基磷灰石（骨骼和牙齿的主要矿物成分）、二氧化钛等无机材料定向生长。这些工作让蛋白质成了精确的原子级可编程材料。

戴维还提到，和大多数人工纳米材料比，蛋白质有个难以替代的好处：完全可生物降解。

演讲最后，戴维亮出一个挺“炫酷”的应用：光控铰链蛋白。不同波长的光一照，它就在两个构象之间切换，与周围蛋白质的结合性随之改变，这正是造分子机器需要的基本能力。团队下一步想用化学燃料驱动同样的循环，先让蛋白质沿着轨道走。

再往远看，戴维还打算搭建基于蛋白质的计算系统。2020 年团队就在《科学》（Science）发文，宣布设计出由全新蛋白质构成的逻辑门，并在人源 T 细胞中演示了用它调控基因表达。

演讲答疑环节，他还提到正在为 CAR-T 疗法设计可切换的判断逻辑，让细胞感知自身的耗竭状态并作出响应。这类工作会让蛋白质不只执行功能，还进一步成为能执行运算的元件。

2024 年诺贝尔化学奖表彰的是计算蛋白质设计。不过从戴维这次演讲看，拿奖只是这个领域的中点。

AI 在蛋白质设计上的能力边界正在迅速外扩：它不只管单个分子的形状，也管分子在系统里怎么表现；不光做治疗性蛋白，还涉足工业催化与功能材料；不限于静态结构，连能循环运转的机器也纳入其中。

全氟化合物降解这样的硬约束还在，要解决的问题变多了，能做的事也在变多。戴维对整体前景保持乐观。在他看来，这个领域的发展，某种程度上受限于我们的想象力。

参考内容：

https://royalsociety.org/science-events-and-lectures/2026/11/croonian-prize-lecture/

https://www.youtube.com/watch?v=1mu3x97th90

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11143-w

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11167-2

https://newsroom.uw.edu/news-releases/ai-biodesign-project-aims-to-adapt-natures-design-rules/

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay2790

运营/排版：何晨龙

注：封面/首图由 AI 辅助生成