默达生物许柯：拒了两家美国公司邀请，回国做口服LDH抑制剂

有“医药界诺贝尔奖”之称的美国盖伦奖（Prix Galien USA），10月29日揭晓了2026年度获奖名单。

晶泰科技孵化的创新企业，已经连续两年出现在该奖项的提名里。去年希格生科靠全球首款弥漫性胃癌靶向药SIGX1094拿到“最佳生物技术产品”提名；今年莱芒生物和默达生物一起进入“最佳初创公司”提名名单。莱芒生物在晶泰研发助力下，以千分之一常规剂量的代谢增强型CAR-T疗法获提名；默达生物则与晶泰合作研发了全球首款口服LDH抑制剂MP-5342，盯的是全球超千亿美元的自免市场。

奖项公布之后，雷峰网AI科技评论先后跟希格生科、莱芒生物、默达生物聊了聊，下面是默达生物这一篇。

2021年春天，康奈尔医学院的许柯接到两份邀请。发出邀请的是两位在免疫领域颇有声望的美国教授，两人各自办了一家免疫治疗公司，都想让他以联合创始人身份加入。

待遇不差，方向也清楚，万事俱备——许柯还是拒绝了。

“我为什么不去做我自己的东西？”

那时候，许柯在康奈尔和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的联合培养项目里，已经研究了近八年免疫与代谢的交叉地带。他手上有一组数据，讲的是免疫细胞发动攻击之前怎么调整自己的代谢基础。在他看来，这组数据的潜力比任何现成公司的offer都大。

默达生物的CTO鲜于安今，当时还在美国最大的病人数据公司PatientsLikeMe当数据科学总监，薪资很高。许柯去说服他，并没费多少力气，“我的数据，他看一看，就知道这是多好的东西。”

两人一拍即合，决定回国创业。晶泰科技是最早的投资人之一，两人回国后就径直落脚在晶泰的办公楼里，成了“楼上楼下”的创新伙伴。

许柯盯上的免疫代谢赛道，放在国外也还在持续摸索。代谢网络里的酶种类繁多，可围绕免疫细胞代谢开发新药，选择性和安全性这些坎仍然摆在那里。

代谢这东西太基础，动它就意味着牵一发而动全身，安全性风险很难预判。不过许柯从2013年起就在这个领域里深耕，他看到一个关键现象：部分参与自免疾病的免疫细胞，在异常激活的过程中会出现“代谢重编程”——葡萄糖利用增加，用来支撑细胞功能。

“坏细胞干坏事之前，得先吃饱饭。”许柯打了个比方。默达生物想通过干预特定的代谢环节，调节异常的免疫反应，探索自身免疫性疾病和代谢性疾病的新治疗方式。

默达研发的口服小分子LDHA抑制剂MP-5342，做的就是“饿着”免疫系统里的坏细胞：抑制糖酵解通路，压低免疫细胞的代谢活性，让免疫反应回到稳态，而不是像传统免疫抑制剂那样把免疫系统猛压到谷底。

这套“饥饿疗法”的安全窗口超过600倍，行业常规安全阈值通常为>40倍，两者差得很远。正常细胞平时并不依赖这条通路，只有处在应激状态的病理细胞才高度需要它。对比来看，年销售额曾接近200亿美元的修美乐（阿达木单抗），以及当下的JAK抑制剂，都带着黑框警告——严重感染风险，甚至心血管风险。

默达没有从病人基数最大的银屑病或特应性皮炎切入，首选的是炎症性肠病（IBD）。这类疾病的现有药物普遍卡在临床缓解率不足40%，严重患者一天可能要上20次厕所，甚至出现肠穿孔等并发症。除此之外，原发性胆汁性胆管炎、多发性硬化症等还有未满足临床需求的领域，也在拓展清单上。

沿着同样的免疫代谢底层生物学机制，默达生物找到了一系列代谢蛋白酶的全新靶点，它们处在代谢网络的关键节点，有拓展到多种不同适应症的潜力。自免疾病之外，默达还在推进针对原发性高草酸尿症的全球首创（First-in-Class）口服小分子抑制剂META-001-PH——这是一种儿童期多发的罕见遗传性代谢病，患儿体内草酸不断累积，多数在青春期前就进入肾衰竭。许柯告诉我们，这种病国内还没有特效药。

研发路径上，默达选的是跟传统方法“相反方向”的做法。传统药物研发多是从细胞或动物模型往人身上推，默达反过来：先从IBD病人的多组学数据出发，找患者群体里共同上调的代谢通路，再回到动物身上做基因敲除验证，评估这条通路是否参与疾病的发生发展，然后针对它开发抑制剂。

药物发现原本像“大海捞针”，AI 正好能把它变成“精准导航”。晶泰的 AI+机器人平台围绕项目的研发目标运转：先从海量虚拟分子库里筛出可能与特定蛋白靶点结合的候选药物，再挑出更有潜力的分子送去合成与实验验证。默达自建的 AI 平台则承担另一头的工作，分析临床样本的基因组、代谢组和蛋白组数据。

不过许柯对AI的态度很清醒：生物不是物理，不是0和1，中间有大片灰色地带；同一个protocol，不同的人在不同的城市做，结果可能都不一样。所以在他看来，跟复杂的生物学预测比起来，默达现阶段更看中AI在大量筛选上的用处。

按计划，MP-5342将于2027年进入健康人临床I期，2028年进入IIa期病人临床试验。默达生物也即将完成新一轮融资，用来支持后续临床开发。

AI制药经历过高峰也跌过低谷，默达的笃定或许来自一种更底层的坚持——把近十年的学术积累，变成一款加速步入临床、尽早惠及病患的分子。

下面是默达生物创始人兼CEO许柯与雷峰网AI科技评论的对话节选，有不改变原意的编辑：

01

创业抉择：回国还是留下？

2021年，许柯结束了在康奈尔医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的博士联合培养，手里攥着免疫代谢交叉领域的关键数据。两位美国教授邀他做免疫治疗创业公司的联合创始人，他放弃了这条现成的路。他选的那条更难走：用免疫代谢去重新界定自免疾病能治到什么程度。

许柯：我离开的时候，学校有几位在我这个免疫领域很厉害的教授，他们自己也在做创业公司，其中两位都来找我做联合创始人，一起开发免疫相关治疗药物。机会确实好，不用自己辛苦，摊子他们已经搭起来了。可我当时觉得，自己手上做的东西更有意思——与其以联创身份去做别人的东西，为什么不自己干？那会儿我想创业，这个念头已经很坚定了。

许柯：这个项目本来就是我一直在研究的方向，所以我把鲜于安今博士拉了进来。他当时已经在美国最大的病人医疗数据平台PatientsLikeMe工作，做到了director级别，那边给的工资待遇非常高。说服他倒没费多大劲。大家都是搞科研的，情怀之类的话不必讲，我只跟他说：这是我的数据，你看看。不用我多解释，这东西有多好、潜力有多大，一看就明白。做科研的人，数据最有说服力。

许柯：其实一开始对城市没有特别明确的偏好，上海、苏州、深圳都行。主要投资人和业务合作伙伴晶泰科技在深圳，往后合作的机会也多，就定在深圳了。落地那阵子，我们直接就在晶泰的办公区里开工。

许柯：最早是一家叫IMO Ventures的早期科技基金，他们读到我们发的文章，觉得免疫代谢这个方向很好。IMO恰好也是晶泰的投资方，他们认为我们做小分子药物，跟晶泰在AI制药上能互补，就把我们介绍给了书豪总。回国之前，这个局已经组好了。

许柯：对我还好。身份转过来以后，除了科研，还得一点点熟悉团队管理、融资、产品开发，新课题确实不少。我那时也在摸索职业方向，愿意试试不同的工作方式，所以很快就进入了边干边学、随时调整的状态。

许柯：我始终想的是把蛋糕做大，靠长期研发和团队协作去创造价值，也很看重跟投资人之间的长期共识。这是创业以来我感受比较深的一点。

许柯：按我自己的理解，我们就是一家管线公司——那些所谓的平台，都是为发展管线服务的。平台属性不是没有，但我的定位就是管线，重心放在把产品做出来。

许柯：把MP-5342推进临床，同时做完新一轮融资，用来支撑后续的临床开发——药物研发得持续投钱。

02

技术路径：让坏细胞“吃不饱饭”

默达的核心技术，建立在许柯从2013年起攒下的免疫代谢研究之上。传统思路要么免疫抑制，要么清除细胞，默达走的是另一条：“代谢检查点”机制。它的做法是让那些攻击自身组织的免疫细胞在“黑化”之前先“吃不饱饭”，免疫稳态因此得以恢复，免疫缺陷又不会出现。

许柯：自身免疫疾病的诱因很多，但免疫失调是共同的环节。IBD主要由针对肠道菌群的异常T细胞（以及固有免疫）反应驱动；红斑狼疮则突出表现为T细胞辅助下B细胞过度活化、产生致病性自身抗体。说到底，都是免疫功能失调过激、分不清敌我。这些免疫细胞有个很大的共性：在变成推动疾病发展的坏细胞之前，它要经历一个代谢重编程的过程——想变坏，先得把代谢基础换掉。可以这么想，坏人干坏事之前得先吃饱，没力气怎么干？打仗也是粮草先行。这一点尤其体现在葡萄糖代谢上，坏细胞会大量吸收葡萄糖来获取能量。

许柯把思路说得很直白：坏细胞既然得先吃饱才有力气作恶，那就让它吃不上——用代谢酶抑制剂压低这条能量通路的活性，效果上类似“饥饿疗法”。

许柯：不会。免疫系统本来就处在动态平衡里。免疫反应过激会带来自身免疫病，可压得太狠又接近免疫缺陷，细菌、病毒、真菌都容易趁虚而入，感染风险很重。所以它必须停在平衡点上，既不能过高，也不能过低。

许柯提到，他们的做法和现有药物走的是两条路。阿达木单抗（修美乐）、JAK抑制剂这类药是把免疫能力一下子全面压下去，因此带着黑框警告，有严重感染风险，也有心血管风险。他们要的是让免疫状态回到稳态、回到平衡，不需要压得那么低。

许柯：这也是投资人问得最多的一句话——“你动葡萄糖代谢，风险是不是很大？”他解释说，团队做了大量实验，证明这条通路属于应激状态下才启用的通路，平时细胞用得很少。平时细胞走的是有氧呼吸，葡萄糖进入线粒体产生大量能量；糖酵解通路则是在无氧状态、剧烈运动时才需要，正常稳态下需求不大。所以抑制它对正常细胞的功能和存活影响相对有限，而对处在病理状态的免疫细胞，抑制作用却表现得不错。

许柯：用于自免疾病研究的部分CAR-T疗法，是靠清除表达特定抗原的B细胞等细胞群，试着把免疫系统重置。这类治疗连同预处理环节都可能带来感染等风险，需要严密管理。他们走的是代谢调节，不是清除。自免疾病里的免疫细胞本身还是正常细胞，只是认错了目标，让它回到平衡状态就行。

许柯：做药得跟临床需求挂钩，不能光看病人数量，更要看现有疗法做到什么程度、还有哪些需求没被满足。银屑病和特应性皮炎的一线疗法已经比较成熟、有效，临床需求相对小。所以团队更愿意把有限的研发资源投到需求更迫切的疾病领域。

IBD（炎症性肠病）现有药物的完全缓解率不到40%，临床需求很大。它主要分溃疡性结肠炎和克罗恩病两种，病情稍重的病人一天可能要上20次厕所，随时随地在找厕所，不敢出门，一直拉肚子，严重的还会肠穿孔、消化道出血。病根就在自身免疫——免疫系统攻击自己的肠道，造成长期慢性炎症。

另外，IBD病人需要反复调整治疗方案。已上市获批的药，临床完全缓解率仍然有限，部分药只对某一个患者亚群有效，很难覆盖所有病人的治疗需求。所以，一个既安全又有效的药，是眼下的急需。

许柯：他们在动物模型上做过特应性皮炎、多发性硬化症、原发性胆汁性胆管炎、银屑病、类风湿性关节炎，效果都很好。多发性硬化症是免疫系统攻击神经元，导致逐渐全身瘫痪，机制和他们做的事很接近，无非攻击的器官不同。自免疾病现在有100多种，每个器官都能摊上好几样。其中临床需求最大的是IBD；原发性胆汁性胆管炎、多发性硬化症也还有没被满足的治疗需求。

许柯：对。还有一条管线用相同靶点、不同分子，做原发性高草酸尿症，这是儿童多发的、非常致命的罕见病。这些孩子先天基因有缺陷，肝脏产生大量草酸，草酸和钙离子结合变成草酸钙，也就是肾结石，从出生那一刻就在累积，几个月大的婴儿就会长肾结石。目前国内没有特效药，治疗选择仍然有限，部分患者要靠水化、药物干预和结石管理，未满足的临床需求同样不小。

病情严重的患者，可能在儿童或青少年时期就发展成肾衰竭，需要接受器官移植。由于部分类型的病源在于肝脏的代谢异常，部分患者要接受肝肾双移植，单纯换肾解决不了问题。这个病看上去和免疫不沾边，可偏偏他们这个代谢酶能抑制草酸生成——它既催化糖代谢，也催化草酸生成，是个多功能的代谢酶。同一个靶点因此能做两个方向的适应症。

许柯：代谢网络里还有不少值得探索的靶点，尤其是针对免疫细胞的药物开发，很多潜力大家还没意识到。不是技术做不到，更多是大家对代谢系统偏保守，觉得代谢太重要、一干预安全性就有风险；加上免疫代谢这个交叉学科还处在早期，注意到的人不多。

2021年他们回国时，国内这个赛道还是空白，全球范围里做的也不多。最直接的同行是英国牛津的Sitryx，同样做各种代谢酶，有做同一通路、但不同上下游代谢酶的，也是由免疫代谢领域很有名的学术带头人创办的公司。赛道这么空，创业初期对外宣讲，基本都是在做市场教育、投资者教育。

许柯：有可能，但肿瘤更难做。肿瘤的基因突变能力太强，在生存压力下很快就能改掉自己的代谢方式——不用糖代谢了，改用氨基酸、脂肪，用药可能追不上它变异的速度。做自免就没这个问题，因为致病的那群免疫细胞还算正常细胞，没有极端的基因突变，无非是它认的是宿主自己的健康组织，而不是细菌病毒。

许柯：计划2027年上临床一期，主要做健康人的安全性评测。预计2028年进入二期，在病人身上检测安全性和初步有效性。

03

从病人出发、对AI保持务实，是默达生物的研发方法论。

眼下AI制药圈都想“预测一切”，默达却选了另一条路：先把真实病人的多组学数据拿到手，反向做验证，再落到成药。AI在他们手里用得挺实在——晶泰管海量分子的设计和合成，默达自建平台分析临床样本，两边形成一条咬得很紧的分析验证链。至于“虚拟病人”“虚拟细胞”这些说法，许柯反倒显得少见的冷静。

许柯：传统做法是从细胞、动物一步步往人身上推，我们是倒过来，从病人出发。先把病人的基因组学、代谢组学、蛋白组学分析一遍，比如挑100个IBD病人，看他们共同上调的代谢通路是什么，判断这是不是驱动这个病的原因。接着回到动物身上做基因敲除验证，如果能拦住疾病发展，再针对这个驱动者做抑制剂。说到底，我们的药是给患者用的，不是只在动物模型里跑出漂亮数据就完事。

许柯：分两块。一块是小分子研发，我们和晶泰合作，把AI辅助的分子筛选与设计，跟化合物的合成、测试和优化串起来。小分子药物要探索的化学空间非常大，用于计算筛选的虚拟分子库动辄10的9次方量级，甚至更大，一个个合成出来再做实验测试根本不现实，只能靠高效的计算方法，先把值得验证的候选分子挑出来。

晶泰的AI与计算平台能结合项目目标，对候选分子及其成药相关性质做预测和综合评估，把筛选范围一步步收窄，帮我们挑出更有潜力的分子送进合成与实验验证。这么多候选分子要评估、要排优先级，光靠人力很难完成，这也是AI在药物发现里能真正派上用场的地方。

合作中，默达主要围绕免疫代谢机制做LDHA靶点的研究与验证，晶泰则靠AI计算平台和高通量机器人实验平台，深度参与化合物的筛选、合成、测试和持续优化。筛出来的候选分子还得进湿实验室验证，拿到数据再feedback回去训练模型，不断更新预测，指导下一轮分子设计与优化。计算和实验互相验证、持续迭代，这条路子是我认为AI能在药物发现中做出实际价值的所在。

许柯：没错。还有一块是自建的临床多组学病人样本分析平台，搭建工作由鲜于安今博士牵头，他此前就做病人数据平台。这个平台围绕病人样本开展基因组学、代谢组学、蛋白组学等多个维度的分析，从中寻找规律、验证靶点，也可能发现新的药物靶点。

为什么以前药物研发失败率那么高？一个重要原因是早期研究多靠细胞和动物模型，没把人身上疾病的复杂性算进去。我们盯的是IBD病人共同的疾病特征：这个特征是不是就是他们得IBD的原因？顺着往回推，找到共同的通路或靶点，再回动物身上验证——把这个通路上的代谢酶基因敲掉，看能不能预防疾病；疾病发展时用我们的小分子去抑制，看能不能起到治疗作用。能，就说明找到了疾病的驱动者。

从病人出发，比从细胞或动物出发，更贴近真实的疾病机制和临床需求。

许柯：药物研发有个很大的顾虑：从临床前动物模型到人体临床试验，中间隔着一道巨大的鸿沟——动物身上看到药效，人身上未必看得到。怎么把这道鸿沟缩小？一个办法是拿病人或健康人的组织样本做类器官或器官芯片，进人体临床试验之前，先用简化的人源模型做初步的安全性和药效验证。

做自免这块我们发现，跟肿瘤领域比，市面上自免相关的类器官或器官芯片造模还处在比较早期的发展阶段。肿瘤领域的模型已经相对成熟，免疫相关的就难得多，因为它需要类器官加上免疫系统，一起组成更复杂的共培养体系。我们的免疫背景很强，耀速在器官芯片这块技术很强，如果能做成多种类器官加免疫系统共培养，用于自免临床前的药效和安全性验证，目前在国内还不多见。

耀速就在我们隔壁，我和谢博（耀速科技CEO谢鑫）关系挺好，他们来深圳之前我们就认识了，是科研圈的朋友。刚好他们做这块、也有市场需求，一聊就谈成了合作。

许柯：AI制药未来肯定会有质的飞跃，GPT时刻那种程度。但生物现在还做不到像数学、物理那样定量，变数太多、不确定性太大。同一个protocol，两个人做出来的结果可能相反。AI要的是确定性的input，可生物实验的数据质量很难保证——你甚至不知道它变在哪里、为什么变。所以现阶段，比起复杂的生物学预测，我们更看重AI在海量筛选上的应用价值。

许柯：看融资额就能看出热度。不过这是个必然要经过的过程：先有一个hype，然后下来进入冷静期，把技术不太行的淘汰掉，再慢慢走出第二波增长曲线——第二波才是活下来的、有技术的、能做出东西的人。这是正常过程，一定要大浪淘沙。