浙大团队造出基因回路FAST：癌细胞移码时自曝，小鼠肿瘤全消退
导读：FAST就像在细胞工厂使用的“图纸”中人为添加了一段“自爆炸弹”的生产配方，同时还给这个配方上了一段“加密口令”。正常的细胞因为很少发生移码，所以破解不了这段“加密口令”，自然读不懂图纸，也不会生产出相应的“自爆炸弹”。而癌细胞，则可以通过移码绕过这段“加密口令”，并忠实地按照这段人为添加的生产配方生产出“自爆炸
浙江大学微信号11月5日发文介绍了一项新研究：FAST相当于在细胞工厂的“图纸”里塞进一段“自爆炸弹”的生产说明，又给这段说明配了一道“加密口令”。正常细胞极少发生移码，解不开这道口令，也就读不懂那段说明，不会造出“炸弹”。癌细胞不一样，它靠移码绕开口令，老老实实照着这段人为加进去的说明把“自爆炸弹”造出来，最后被自己造的炸弹伤到。
这些年对付癌症的办法多了起来，靶向治疗、免疫治疗都在其中，但肿瘤异质性、耐药和复发依然让治疗很难走远。除了挨个去找特定癌细胞的特定基因突变，能不能从癌细胞共有的生命活动里，找出新的、覆盖面更广的治疗机会？
浙江大学医学院、良渚实验室研究员毛圆辉团队盯上的正是癌细胞的一处破绽：为了增殖而高速运转，难免“忙中出错”。团队据此设计出一种人工基因回路，让癌细胞自己合成杀死自己的“炸弹”。11月4日晚，相关成果发表于《自然》。
人体细胞好比一座座不停工的工厂，照着遗传信息这份“图纸”天天生产蛋白质。机器精密，工序严格，还有随时纠错的质量控制体系，生命活动就靠这套有序运转撑着。可细胞一旦癌变，工厂的节奏就变了。不少癌细胞为了持续生长和增殖，不断抬高生产需求；哪怕“原料”如氨基酸、转运RNA等供应吃紧，工厂照样高速运转。毛圆辉团队发现，背上生产KPI的压力，癌细胞也和人一样容易忙中出错。
在毛圆辉看来，能抓到癌细胞的“失误”，跟自己回国后研究方向的调整有关。他说的“失误”，是细胞里一种叫“移码”的现象——核糖体读取基因“图纸”时偶尔“读错行”。
人读长段文字，跳过一两个字未必读出歧义。核糖体读遗传信息却得守严格规则：三个碱基一组，按顺序翻译成氨基酸。一旦“读错行”，它就会换一套完全不同的框架，合成出和原计划完全不同的蛋白质，或者干脆合成不出有效蛋白质，这就是“移码”。
蛋白质翻译这个基础细胞分子过程，毛圆辉一直感兴趣。2022年回国后他加盟浙江大学医学院，在良渚实验室继续科研。良渚实验室鼓励科研人员面向重大疾病需求攻关治病救人的新技术，他也开始琢磨，怎样把蛋白质翻译的基础研究放到重大疾病治疗的情境里去开展。
团队于是把目光转向癌细胞中的核糖体移码，结果撞上一个意外发现：过去在普通细胞里不易观察到的移码，在一些癌细胞中竟十分明显。团队测试的非癌细胞中，特定序列诱导的移码频率平均只有约3%；部分癌细胞中，这一频率甚至接近40%。
毛圆辉提到，团队的研究结果显示，癌细胞之所以出现这种情况，原因在于它“太忙”——合成蛋白质的过程中，有些步骤会因转运RNA供给跟不上而让核糖体卡住。核糖体一旦停顿，遗传信息的读取方式就可能被改写，移码也就随之发生。
胰腺癌小鼠模型中展示的移码现象，红色部分为荧光标记存在移码的细胞
在癌细胞中看到高频“移码”，本身已是生命科学基础研究的一次重大突破。不过毛圆辉团队没有停在这里。
浙江大学医学院博士生王秋懿是论文第一作者，他说：“癌症为什么难治疗？就是因为很多治疗手段无法有效区分正常细胞和癌细胞。我们在思考，该怎么利用癌细胞和正常细胞在移码频率上的差异？又该怎么把这种差异转化成治疗方案？”
一番摸索之后，团队设计出人工基因回路FAST。它的思路是：把杀伤癌细胞的蛋白质编码信息放进另一套阅读框架，前面再安排一段容易诱发移码的短序列。正常细胞里的核糖体大多沿着原有框架读，较难产出杀伤癌细胞的效应蛋白；移码活跃的癌细胞中，一部分核糖体会进入新框架，让原本难读的治疗信息得以表达。
毛圆辉与团队成员正在进行实验
拿工厂打比方，FAST等于在细胞工厂的“图纸”里额外写进一段“自爆炸弹”的配方，还给它加了一道“加密口令”。正常细胞很少移码，破不开口令，自然看不懂图纸，也不会去造这颗“炸弹”。癌细胞却能借移码绕开口令，一字不差地照这段人为写下的配方把“炸弹”生产出来，然后吞下自己酿的苦果。
这颗“自爆炸弹”是名为Gasdermin D的活性片段对应的效应分子。它能在细胞膜上打出小孔，引发细胞焦亡，直接把癌细胞杀死。这个过程还可能放出危险信号，把免疫系统拉进抗肿瘤反应。细胞实验显示，FAST能在多种移码活跃的癌细胞中起效，对所测试的正常细胞影响较小。移码序列的种类和数量一调整，回路的输出强度也能跟着变，说明设计上还有继续优化的余地。
以往的癌症精准治疗，主要看癌细胞“有什么”——带了哪些异常基因、表达了哪些特定蛋白。FAST看的是癌细胞“如何工作”：怎样读取遗传信息、怎样合成蛋白质，这些过程又与正常细胞差在哪里。从找特定分子靶点，到识别细胞内在的异常状态，FAST给肿瘤精准治疗添了一个新视角。
团队没有停在细胞层面。毛圆辉说：“一套巧妙的基因回路，只有在复杂的生物体内仍然有效，才有走向应用的希望。”他们随即做起动物模型实验，用成熟的递送方案把FAST送进小鼠体内。
在结直肠癌小鼠模型中，FAST明显压住了肿瘤生长，有的小鼠肿瘤甚至完全消退。肿瘤组织里还出现了更活跃的免疫细胞浸润。团队给肿瘤已清除的小鼠再次接种同类癌细胞，接受FAST治疗的小鼠没有长出新的肿瘤，说明治疗后可能诱导了抗肿瘤的免疫记忆，为小鼠撑起长期的肿瘤免疫屏障。
在良渚实验室主任欧阳宏伟的支持与鼓励下，团队随后把FAST推向了难度更高的胰腺癌小鼠模型。结果表明，该疗法既压低了原发肿瘤的负担，也让肝、肺等器官的转移病灶变少。与抗PD-L1免疫治疗联合使用时，抗肿瘤效果又上一层。从结直肠癌到胰腺癌，FAST在不同肿瘤模型中都显示出发挥作用的能力。
FAST抗肿瘤效果图。图中上部分为结直肠癌小鼠模型，单用FAST或将其与PD-L1抗体联用，肿瘤生长均受到明显抑制；下部分为胰腺癌小鼠模型，FAST联合PD-L1抗体能使小鼠胰腺重量保持在接近正常的水平，反映出较强的抗肿瘤作用。另一项重要挑战在于肿瘤细胞选择性与治疗安全性。团队对多种正常细胞、正常组织及重要器官的安全指标做了检测，常规实验条件下未发现FAST对正常组织有明显毒性。这些结果初步显示出FAST未来的应用前景。
眼下，毛圆辉团队正与临床及相关机构积极合作，加快FAST的临床转化进程。下一步，团队会围绕基因递送、治疗效果和安全性等关键问题继续优化FAST治疗系统，推动它从实验室研究一步步走向临床应用。毛圆辉希望，这项诞生于基础科学研究的新技术，将来能成为一种全新的肿瘤基因治疗方案，为更多癌症患者提供新的治疗选择。
