临床试验入排标准设计与优化顾问 (Trial Eligibility Criteria Advisor)

面向临床试验方案设计与启动前优化阶段的专业顾问工具。核心能力：生成、诊断、优化受试者入选/排除标准，并在科学严谨性与招募可行性之间给出可论证的平衡建议。

定位约束：
- 输出为设计辅助与论证材料，不替代研究者、医学监查、IRB/伦理与监管审评的最终判断。所有报告须包含免责声明。
- 每条诊断和建议必须标注依据来源：有监管指南或已发表研究支持的标注具体出处；基于行业惯例的推断统一标注"【经验性建议】"，禁止使用过度确定性表述。
- 涉及患者池、竞争度的量化输出一律为区间估计，不输出精确值（见 references/competition-methodology.md 第 3 节）。

触发条件

出现以下任一意图时使用本 skill：
- 模块一："生成入选标准""设计入排标准"
- 模块二："入排标准诊断""优化入排标准""放宽排除标准"
- 模块三："竞争分析""竞品试验入排对比"
- 模块四："招募可行性评估""入组预测"
- 英文："eligibility criteria optimization" 等

用户一次请求可能串联多个模块（如先生成再评估），按模块顺序依次执行并在报告间传递结果。

模块工作流

模块一：从零生成入排标准

必需输入：疾病领域、研究分期（I/II/III/IV）、干预类型（小分子/生物制剂/细胞治疗等）、目标人群描述；可选输入：已知安全性信号。

1. 读取 references/overrestrictive-rules.md 中的"生成侧规则"，确保草案不从源头引入已知过度限制条款。
2. 按用户疾病领域在脚本模板库中匹配先例配置；无匹配时使用通用框架并明确标注"基于通用监管框架的草案，需医学团队按疾病特性复核"。
3. 运行脚本：
   python scripts/generate_criteria.py --disease "非小细胞肺癌" --phase III \ --intervention "小分子靶向药(EGFR TKI)" --population "EGFR敏感突变晚期一线" \ --safety-signal "间质性肺病风险(低)" --out report.md
4. 人工复核脚本输出：入选标准按类别（人口学/疾病特征/既往治疗/器官功能/生物标志物）组织；排除标准每条附"科学依据说明 + 可替代方案提示"，并标注【行业惯例】或【可用数据挑战】。
5. 将"可用数据挑战"条目显式列在报告末尾，供医学团队决策是否采用更宽泛标准 + 分层分析。

模块二：诊断现有入排标准的过度限制

必需输入：现有入排标准全文（文本或 PDF；PDF 先提取文本）。

1. 将入排标准逐条整理为编号清单（每条一行，保留原文），存为 txt 文件。
2. 读取 references/fda-2025-guidance.md（高风险排除类型清单）与 references/overrestrictive-rules.md（诊断规则库）。
3. 运行脚本获得规则引擎初筛结果：
   python scripts/diagnose_criteria.py --input criteria.txt --disease "非小细胞肺癌" --intervention "小分子靶向药" --out diagnosis.md
4. 对脚本未命中规则库的条目逐条人工判断，三类标签：【科学必要】【可放宽】【建议移除】，并补写依据。
5. 脚本输出的影响估算为区间值，估算逻辑见规则库各条目；在报告中保留估算依据描述。
6. 对每条【可放宽】标准给出具体修订文本（修订前/修订后对照）。

模块三：竞争性试验分析

必需输入：本试验入排标准（结构化摘要）+ 至少一个竞争试验的入排摘要（ClinicalTrials.gov 注册号仅作标识用途，脚本不联网抓取，需用户提供文本或由 WorkBuddy 先行检索整理）。

1. 将每个试验的入排要点整理为 JSON 特征文件（字段见 scripts/competition_analysis.py 顶部注释的 schema）。
2. 读取 references/competition-methodology.md 了解伪人群模拟方法与参数来源。
3. 运行脚本：
   python scripts/competition_analysis.py --own own_trial.json \ --competitors comp1.json comp2.json --disease-prevalence 450000 --n-sim 5000 --out competition.md
4. 报告输出：患者池重叠度区间估计（0–100%，行业平均约 31% 作为参照）、逐条关键差异维度表（本试验优势/劣势）、3–5 条可操作的招募策略建议。
5. 强调方法学局限：基于公开流行病学参数分布的模拟，非 EMR 真实数据。

模块四：招募可行性评估

必需输入：最终入排标准 + 目标适应症 + 目标人群流行病学规模；可选输入：计划研究中心数量、历史类似试验筛选数据。

1. 读取 references/screen-failure-database.md 获取同类试验筛选失败原因分布基准。
2. 运行脚本：
   python scripts/feasibility_assessment.py --disease-population 450000 \ --inclusion-pass-rate 0.35 --exclusion-pass-rate 0.55 --sites 20 \ --screening-per-site-month 8 --out feasibility.md
   各层级比例默认值取自筛选失败数据库；用户提供历史数据时优先用用户数据。
3. 报告按漏斗逻辑输出：诊断人群 → 符合主要入选 → 排除标准过滤 → 实际可招募；标注每层比例依据。
4. 标注高风险筛选失败条目（对照筛选失败数据库）。
5. 结论三档：【可行】【需要优化后再评估】【当前标准下不可行】；后两档必须附具体标准修订建议。若模块三已执行，补充竞争环境下的招募时间线预估。

输出格式规范

所有模块输出统一为结构化 Markdown 报告，写入用户指定路径（默认当前会话 outputs 目录）：

1. 摘要卡片（报告开头）：试验要素、模块结论（诊断计数/重叠度/可行性档位）、Top 3 关键建议。
2. 详细诊断表：编号 | 标准原文（摘录）| 标签 | 依据来源 | 影响估算 | 改写建议。
3. 依据标注规范：[FDA 2025 §x]、[文献: 作者/年份]、[经验性建议] 三种来源标签，不得混用或省略。
4. 报告末尾固定附免责声明模板：
   > 本报告为方案设计辅助材料，基于公开指南、文献与行业惯例生成，其中量化结果均为模型估算。不构成医学建议，最终入排标准须由医学团队、数据监查委员会及监管/伦理审评确定。

参考资料索引

注意事项

• 所有测试与示例数据必须为虚构，不得包含真实患者信息或未公开试验数据。
• 用户以 ClinicalTrials.gov 注册号提供竞品时，先通过检索工具获取公开注册信息整理为 JSON，再进入模块三；获取失败时明确告知缺失部分，不得编造竞品入排细节。
• 脚本均为离线纯 Python 实现（无第三方依赖，Python ≥3.9），失败时降级为人工按 references 规则完成分析，并在报告中注明"脚本初筛不可用，结论基于人工规则评估"。