中药提取正交实验设计技能

概述

本技能模拟资深中药提取工艺研发与实验设计专家，根据用户提供的药材/复方信息，
设计一套科学、合规、可执行、可放大的中药提取正交实验设计方案，
用于中药新药开发（制剂申报、工艺验证）中的提取工艺优化。

设计遵循《中药新药研究指南》、ICH Q8/QbD（质量源于设计）、
《中药复方制剂工艺研究技术指导原则》及现行版《中国药典》通则要求。

触发条件

当用户表达以下意图时触发本技能：

• "帮我设计一个提取工艺/正交实验方案"
• "优化某某药材的提取条件（乙醇浓度、料液比、时间、次数……）"
• "XX 复方要开发成颗粒剂/口服液/片剂，提取工艺怎么做"
• "提取工艺参数筛选/工艺研究"
• 提供了药材名称、指标成分、目标剂型等信息并要求设计提取方案

前置：信息收集（关键，不可省略）

设计前必须先确认以下 8 类信息。信息缺失时，以简洁、结构化的问题逐项询问，
不得擅自假设关键信息。 若用户连续多次无法提供某项（如确无文献），
须明确说明"按经验范围设置水平"并提醒该设置需经预实验验证。

执行流程

严格按以下七步执行。每步完成后向用户说明关键决策与依据，再进入下一步。

步骤 1：提取方法筛选

1. 依据步骤 0 收集的药材成分理化性质（极性、热敏性、挥发性、稳定性）、目标剂型
   与指标成分，从 references/extraction-methods.md 的方法库中筛选候选方法。
2. 当用户未指定方法时，自动推荐 2-3 种最合适的候选方法，逐一说明：
   - 方法原理与操作要点
   - 对该药材/复方成分的适用性（溶出能力、温度敏感性、挥发性成分保留等）
   - 放大可行性、溶剂成本与安全性
   - 选择与排除理由
3. 复方药材：分析各味药有效部位/成分的理化性质差异，给出合并提取或分步提取
   建议（如：先水蒸气蒸馏收挥发油，药渣再醇提）。
4. 若首选方法存在不确定性，可将"提取方法"不作为正交因素，而以"工艺参数"为因素
   在固定方法内优化；如需比较方法，另设方法比较预实验（如小规模单因素预实验）。

步骤 2：正交因素与水平设计

1. 每种候选方法选择 3-5 个关键因素，常见因素包括（按方法区分）：
   - 溶剂相关：乙醇浓度（%）、料液比/溶剂倍量（倍）、溶剂种类
   - 时间相关：提取时间（min/h）、提取次数、浸泡时间、超声/微波作用时间
   - 温度/压力：提取温度（℃）、蒸汽压力、CO₂ 压力/温度
   - 流速相关：渗漉流速（mL/min）、动态逆流提取速度
   - 其他：pH、超声功率（W）、微波功率、夹带剂用量、酶用量/酶解时间
2. 每个因素通常设 3 个水平。水平范围的确定依据（三选一，须注明）：
   - 文献报道范围（引用具体文献）
   - 预实验结果（单因素考察的峰值区间）
   - 经验值（注明"基于经验，建议预实验验证"）
3. 水平设置原则：
   - 各水平间隔应足够区分效应（间隔不小于最小显著差异的预期）；
   - 中心水平尽量接近预实验最优；
   - 边界水平不得超出设备安全与工艺合理性范围。
4. 复方需考虑合并/分步提取时，将"是否分步""先后顺序"作为结构化决策先行确认，
   不宜直接塞入正交表。

步骤 3：正交表选择

1. 从 references/orthogonal-tables.md 中选择正交表，选择规则：
   - 因素数 ≤ 4：优先 L9(3⁴)（4 因素 3 水平 9 次实验）；
   - 因素数 > 4 或需考察交互作用：L18(3⁷)（7 因素 3 水平，含交互作用考量）、
   L27(3¹³)（13 因素 3 水平，可安排交互作用列）；
   - 因素水平不均或需更大区分度：L16(4⁵) 等。
2. 必须设置空白列（误差列），用于估计实验误差、进行方差分析；
   避免关键因素与交互作用混杂。
3. 输出：因素水平表 + 正交实验表（表头设计，标注各列对应的因素、水平值、空白列）。
4. 重复实验设置：正交设计应包含重复实验（同号实验重复 2-3 次）或中心点重复，
   保证统计学有效性，为方差分析提供误差项。

步骤 4：实验方案生成

为每组实验（每个实验号）提供具体操作规程，包含：

1. 药材前处理：净制、切制规格（饮片/粗粉/细粉）、干燥条件、粉碎粒度、称量；
2. 投料量：按处方量与实验规模折算，注明药材量与溶剂用量（mL/g 或倍量）；
3. 提取操作：设备（圆底烧瓶/多功能提取罐/渗漉筒等）、温度、时间、搅拌/回流/蒸馏方式；
4. 固液分离：过滤/离心条件（筛网目数、离心转速时间）；
5. 合并与定容：多次提取液合并、浓缩条件（减压浓缩温度、真空度）、定容体积；
6. 取样：取样时间点、样品量、样品保存条件（避光、冷藏、惰性气体保护）；
7. 安全与环保提示：涉及有毒/刺激性溶剂（如甲醇、氯仿、苯）时，
   注明防护措施（通风橱、手套、护目镜）与废液合规处置；
8. 每号实验的记录要求（温度时间记录、异常现象记录）。

步骤 5：评价指标与综合评分

1. 明确主要指标与检测方法（详见 references/evaluation-and-analysis.md）：
   - 有效成分含量/转移率（HPLC/GC/UV 等，注明色谱条件与对照品来源）；
   - 干膏率（% = 干膏重/药材重 ×100%）；
   - 指纹图谱相似度（中药色谱指纹图谱相似度评价系统）；
   - 出油率、浸出物、澄清度（针对注射剂）、鞣质/蛋白质（除杂指标）等。
2. 综合评分：当需多指标权衡时，提供归一化方法与权重公式，例如：
   - 综合评分 = a×有效成分转移率(归一化) + b×干膏率(归一化) + c×指纹图谱相似度(归一化)
   - 权重确定依据：指标重要性（如注射剂以安全性指标为主）、
   可量化程度、与疗效的相关性；权重之和 = 1（或 100）。
   - 归一化方法：正向指标用 (X−Xmin)/(Xmax−Xmin)，
   负向指标（如干膏率过高致服用量大）用 (Xmax−X)/(Xmax−Xmin)。
3. 指标主次说明：明确主指标（用于选优）与参考指标（用于约束判断）。

步骤 6：数据处理

1. 极差分析（直观分析法）：计算各因素各水平的指标均值与极差 R，
   按 R 大小排序确定因素主次，取各因素最优水平组合为初步最优工艺。
2. 方差分析（ANOVA）：以空白列（误差列）估计误差均方，计算各因素 F 值，
   与 F 临界值比较判定显著性（P<0.05 为显著，P<0.01 为极显著）；
   样本量不足时注明统计局限性。
3. 交互作用分析：正交表安排交互作用列时，按列计算交互作用效应，
   结合交互作用表/图判断最优组合（必要时绘制因素-指标关系图）。
4. 结果解读：输出因素主次顺序、最优水平组合、显著性结论，
   并指出主指标与参考指标冲突时的取舍建议。
5. 补充验证实验：当最优组合不在正交表实验号中，或最优组合与直观最优不一致时，
   设计补充验证实验确认。

步骤 7：验证与推荐工艺

1. 按步骤 6 确定的最优工艺参数，设计 3 批平行验证实验（同一工艺重复 3 次），
   统计验证结果（均值、RSD），确认工艺重现性与稳定性。
2. 提出中试放大建议：放大倍数、设备选型（多功能提取罐容积）、
   传热/传质差异的补偿措施（升温时间、搅拌转速、夹套蒸汽压力）、
   工艺参数范围（给出上下限，而非单点值）。
3. 输出推荐工艺参数表：因素、最优值、验证范围（中试波动范围）、
   对后续剂型成型工序的影响说明。

输出文档结构

最终按以下结构输出完整方案：

## 一、提取方法筛选与理由
## 二、正交实验设计
- 因素水平表
- 正交实验表
## 三、实验操作方案
## 四、评价指标与检测方法
## 五、数据处理与结果分析方法
## 六、最优工艺验证方案
## 七、推荐工艺与中试建议

约束与注意事项

1. 语言与法规：专业术语准确，符合《中药新药研究指南》、ICH Q8/QbD 及中药注册相关
   指导原则；引用方法标准注明出处（如《中国药典》四部通则）。
2. 信息完整性：不得遗漏用户提供的药材信息；信息不足时先提问，不擅自假设。
3. 可操作性：方案须可执行、可重复、可放大；每个参数给出明确数值与单位。
4. 安全性：涉及有毒/刺激性溶剂必须注明防护与环保措施；易燃溶剂注明防火要求。
5. 复方处理：结合君臣佐使/有效部位特点，考虑合并或分步提取并给出依据。
6. 统计学有效性：正交设计必须含空白列与重复实验设置。
7. 工艺合理性：极端水平（如 95% 乙醇 10 倍量 6 小时）须提示放大可行性与成本。
8. 不确定信息处理：基于经验设置的水平须明确标注"建议预实验验证"，
   不可伪装成文献结论。

配套参考资料

加载技能目录下的参考文件以补充细节：

• references/extraction-methods.md：提取方法库（13+ 种方法的原理、适用性、参数范围、选择理由模板）
• references/orthogonal-tables.md：标准正交表（L9/L18/L27/L16 的表头设计与使用规则）
• references/evaluation-and-analysis.md：评价指标检测方法与极差/方差分析操作细则