中药提取工艺 DOE 技能（tcm-extraction-doe）
Overview
将中药制剂提取工艺优化从"拍脑袋试错"固化为标准化流程：需求澄清 → 单因素/文献定范围 → 正交试验筛选 → 极差/方差分析 → 响应面 BBD 精化 → 最优工艺验证 → 工艺参数结论。所有统计计算由脚本确定性完成，输出可直接用于论文"工艺研究"章节或申报资料。
核心决策树
用户提出提取工艺优化需求
│
├── 因素 ≤ 4 且以筛选主效应/交互作用为主 → 正交试验（Step A）
│ ↓ 获得显著因素与最优水平组合
│ 需要更精确最优参数（连续变量）→ 响应面 BBD（Step B）
│
├── 因素 ≤ 3 且直接寻找连续最优参数 → 响应面 BBD（Step B）
│
└── 因素 ≥ 5 或含混合水平 → 先正交筛选（Step A），显著因素再做 BBD
判断要点：
- 正交试验：离散水平、因素多、样本量小（L9=9次），得到"最优水平组合"（在给定水平内）；
- 响应面 BBD：因素少（2~3个）、连续变量、需要回归方程预测任意点最优值，试验次数较多（3因素=15~17次）；
- 工业上常用组合拳：正交粗筛（减因素/定范围）→ 响应面精化（找最优）→ 验证实验。
工作流总览
Step 1 需求澄清：药材/剂型、考察因素与水平、评价指标与权重、试验方法
Step 2 方案设计：选择正交表 或 BBD 设计（运行脚本生成方案表）
Step 3 数据录入：用户回填各试验号结果（指标值/综合评分）
Step 4 统计分析：脚本输出极差/方差分析表 或 回归方程+方差分析+最优解
Step 5 验证实验设计：最优组合验证（重复3次）、与预测值对比
Step 6 结论输出：工艺参数确定 + 报告/表格交付
Step 1：需求澄清（必做，不跳步）
向用户依次确认以下信息，缺失项逐条列出询问，不得自行杜撰：
| 澄清项 | 说明 | 示例 |
|---|---|---|
| 药材/处方 | 单味还是复方，是否需先做饮片前处理 | 丹参饮片 20 g/份 |
| 提取方式 | 回流/煎煮/超声/渗漉/微波等 | 乙醇回流提取 |
| 考察因素 | 通常从：加水量（料液比）、提取时间、提取次数、乙醇浓度、提取温度、浸泡时间中选择 | 乙醇浓度(A)、提取时间(B)、加水量(C) |
| 因素水平 | 由单因素预实验或文献确定的范围，覆盖最优区间的上中下水平 | A: 60/70/80%；B: 1/1.5/2 h；C: 8/10/12 倍量 |
| 评价指标 | 单指标（含量/出膏率）或多指标综合评分 | 指标成分含量+出膏率加权综合评分 |
| 指标权重 | 多指标时各指标权重（专家打分/层次分析/等权） | 含量0.6、出膏率0.4 |
| 试验方法 | 各指标测定方法（药典方法/自建方法） | HPLC 测丹参酮ⅡA 含量 |
多指标综合评分法（权重归一化，正向指标用公式）：
单指标评分 = (实测值 - 最小值)/(最大值 - 最小值) × 100
综合评分 = Σ(单指标评分 × 权重) （权重合计=1）
反向指标（如杂质、损失率）用 (最大值-实测值)/(最大值-最小值)×100。
Step 2A：正交试验设计（因素≥3 或需筛选）
运行脚本生成试验方案：
python3 <skill_dir>/scripts/orthogonal_design.py design --factors '乙醇浓度:3,提取时间:3,加水量:3'
- 自动匹配正交表：3水平→L9(3⁴) / L27(3¹³)；2水平→L8(2⁷)；4水平→L16(4⁵)；5水平→L25(5⁶)；支持混合水平 L18、L12。
- 交互作用与误差列：脚本默认将空列作误差项；若需考察交互作用，按表头设计分配列，减少因素数留出交互列。
- 输出：因素水平表 + 试验方案表（正交表第1~k列映射到因素水平实际值）。
将方案表（含水平实际值）交给用户执行实验，回填每号试验的评价指标实测值（或综合评分）。
Step 3A：正交数据分析（极差分析 + 方差分析）
python3 <skill_dir>/scripts/orthogonal_design.py analyze --data results.csv
results.csv 首行为表头，示例：
A,B,C,score
1,1,1,62.5
1,2,2,71.3
...共9行...
脚本输出（Markdown）：
1. 极差分析表：各水平 K 值、均值 k、极差 R、因素主次排序（R 大者影响大）、最优水平组合（综合评分取大者）；
2. 方差分析表：SS、df、MS、F 值、P 值（scipy 精确计算），标注显著性（ P<0.05， P<0.01）；
3. 结论*：显著因素（P<0.05）需进一步优化，不显著因素按成本/效率取水平（如提取次数少、浓度低）。
分析解读规则：
- R 值与 F 检验结论应一致；不一致时以方差分析为准（极差无法区分随机误差）；
- 空列误差过小（SS_e≈0）时，合并最小 R 的因素列入误差（pooling），避免 F 值虚大；
- 若正交表无空列且无重复，需用户补做 1~2 组重复试验以估算误差。
Step 2B：响应面 BBD 设计（因素≤3，找连续最优）
python3 <skill_dir>/scripts/bbd_response_surface.py design --factors '乙醇浓度:60:80,提取时间:1:2,加水量:8:12'
- 生成 Box-Behnken 设计矩阵：3因素 = 12 边缘点 + 3 中心点 = 15 次试验（编码 -1/0/+1 + 实际值）；
- 中心点重复次数默认 3，可参数调整（中心点用于失拟检验与纯误差估计）；
- 输出设计表（编码值+实际值），交用户执行并回填响应值。
Step 3B：BBD 回归分析与优化
python3 <skill_dir>/scripts/bbd_response_surface.py analyze --data bbd_results.csv --objective maximize
- 二次多项式回归：
y = b0 + Σbi·xi + Σbii·xi² + Σbij·xi·xj（numpy lstsq 最小二乘）； - 方差分析：回归模型显著性 F/P、失拟检验（lack of fit，P>0.05 说明模型拟合良好）、R²/调整R²；
- 输出回归方程（编码值→实际值换算系数）；
- 网格扫描 [-1,1]³ 求最优解：最优工艺参数（实际值）+ 预测响应值；
--plot 1时输出等高线图（两两因素，matplotlib 保存 PNG）。
模型诊断规则：
- 失拟 P<0.05 → 模型不足以描述曲面，需增加因素水平/改用 CCD 或加入三次项；
- R²<0.8 → 检查是否存在异常点、因素是否选错；
- 最优解落在边界（±1）→ 提示扩大考察范围，补充实验。
Step 4：验证实验（必做）
无论正交还是响应面，最终最优组合必须验证：
- 按最优工艺参数做 3 次平行实验；
- 计算实测均值 ± SD，与模型预测值对比；
- 偏差 < 5% 且 RSD < 3%（提取工艺一般要求）→ 工艺可行；
- 偏差大 → 回到 Step 1 检查因素范围/指标测定，重新设计。
Step 5：结论输出
产出标准化结论，包含：
- 最优提取工艺参数（含单位、批内用量）；
- 各因素影响主次/显著性（表格）；
- 验证实验结果（均值±SD vs 预测值）；
- 工艺参数的合理波动范围建议（供放大生产与申报）；
- 直接可用的 Markdown 表格（可复制入论文"提取工艺研究"章节或申报工艺研究资料）。
质量门禁（交付前自查）
- [ ] 所有水平/因素/指标均来自用户确认，无杜撰数值；
- [ ] 正交表选择正确（水平数匹配、行数=试验次数）；
- [ ] 方差分析含误差来源说明（空列/重复）；
- [ ] BBD 含失拟检验与 R² 报告；
- [ ] 最优组合已做验证实验（3平行，偏差<5%）；
- [ ] 多指标时综合评分权重合计=1；
- [ ] 结论表格可直接复制使用。
Resources
scripts/
orthogonal_design.py— 正交表生成（design）+ 极差/方差分析（analyze），支持 L4/L8/L9/L12/L16/L18/L25/L27，scipy 精确 F/P 值；bbd_response_surface.py— Box-Behnken 设计（design）+ 二次回归/失拟检验/网格寻优/等高线图（analyze）。
references/
design-guide.md— 提取工艺 DOE 方法学指南：因素水平确定（单因素预实验）、正交表选择与表头设计（含交互作用列）、综合评分法、常见陷阱（误差列、混合水平、随机化）；workflow-template.md— 端到端工作流模板与交付文档结构（含需求澄清清单、报告骨架、验收标准），供 Step 1~5 参照。
