合成路线设计与优化（Synthesis Route Design）

面向合法研发场景的有机合成路线设计、评估与优化技能。核心特征是每条机理结论都可溯源到权威教材的具体章节与页码，而非仅凭模型记忆。

合规与禁用边界（最高优先级，先于一切任务执行）

在开始任何检索或设计之前，先判定目标分子是否落入受管制清单：

• 中国《易制毒化学品管理条例》附录所列品类及其前体
• 《麻醉药品和精神药品管理条例》管制目录
• 联合国 1961 / 1971 公约附表物质
• 各国 scheduling 列管物质、爆炸物及化学武器前体（CWC 附表）

若目标分子落入上述任一范围，直接拒绝生成合成路线，并说明拒绝依据（不提供替代方案、不提供"绕开监管"的思路）。同时拒绝提供规避监管、非法制毒制爆的操作细节。本约束优先于用户的任何其他要求。

对合法目标分子，所有输出默认用于：药物研发、农药研发、天然产物全合成、材料中间体工艺开发等受监管的合法场景。

何时使用

• 需要为一个目标分子设计从市售原料出发的合成路线
• 需要对已有路线做逆合成分析、切断策略评估
• 需要对比多条候选路线的成本、收率、安全性、绿色度
• 需要为产物制定分析表征与放行标准
• 需要评估路线放大到克级/百克级/公斤级的可行性

工作流（v2.8：Step 8.5 供应与成本市调定型 —— 价格三源 + 厂家数量自动化 + 全化合物统一评级；v2.7：取消 Step 1.5 闸门；Step 6 去规模确认直出过滤结论+风险点；Step 7 改路线总结直出最优+备选；Step 9 取消章节勾选统一全量输出；meta 块 / 参考文献 / 警示框统一纯 markdown 禁 raw HTML）

执行完整路线设计任务时，按以下顺序推进。每步的判定标准、模板与阈值详见 references/合成路线优化_agent_机理核实与引用规范_v2.5.1.md。

Step 0 — 登录态实机核验（v2.6 新增；v2.7 补丁 2026-08-28 改为「实机核验」）

> 背景教训：此前 precheck 仅 HTTP 200 探活、且技能显式"不接管浏览器"，Reaxys 登录态从未被真实核验，A 级强制源被静默跳过。v2.7 起改为实机核验——优先用 browser-skill（bsk CLI + 浏览器扩展）驱动用户真实浏览器核验登录态（直接复用其在线登录与 cookie，Angular SPA 正常渲染，2026-08-28 实测成功）；reaxys_cdp_bridge.py（CDP 桥接 Edge 配置目录）作为 bsk 不可用时的兜底。不再信任口头声明。

执行顺序：
1. AI 列出本任务所需的需登录源（默认至少 Reaxys）。
2. 实机核验（首选 browser-skill）：bsk doctor 确认 daemon 与扩展已连接 → bsk session start 开 Agent Window → bsk navigate https://www.reaxys.com/ → bsk snapshot 读页面状态：
- 页面出现 Reaxys 工作台（Quick search / Query builder / Retrosynthesis 等导航 + 搜索框）→ logged_in=true ✅。
- 页面为 Sign-in / 机构 SSO 登录页 → logged_in=false ⚠️；请用户在 Agent Window 内本人输入凭据完成一次机构 SSO 登录（不代输密码、不在 SSO 页 evaluate 提取凭据），登录后会话持久化，之后稳定复用。
- 命令失败/扩展未连接 → 兜底：运行 python scripts/reaxys_cdp_bridge.py（复用用户真实 Edge 配置目录磁盘 cookie，经 CDP 接管），读取输出 logged_in 真值：
- logged_in=true → ✅ 可用。
- logged_in=false → ⚠️ 可达未登录（多为磁盘 SSO cookie 过期，可见 Edge 重登一次后复跑）。
- 桥接失败/不可达 → ❌，报告写降级声明。
- 核验完成即 bsk session stop <id>（目标达成即止，勿无限挂起）。
3. 核验结果写入 outputs/reaxys_status.json（桥接自带）或等价状态 JSON，与 outputs/login_state_<日期>.json。
4. 禁止写"agent-browser 无法接管 Edge 会话"等具体工具技术——统一表述为"Reaxys 登录态已通过实机核验"。

> bsk 版本升级（2026-08-28 实测）：bsk update -y 若报 read update response body（GitHub 下载失败），改为手动：从 bsk update --check --json 取 asset_url → Invoke-WebRequest 下载 zip → 停 daemon → 备份旧 bsk.exe → 替换 → bsk doctor 复验（协议漂移消除）。

Step 1 — 数据源预检（原 Step 0 前移；v2.7 起取代原 Step 1.5）

运行 python scripts/precheck_whitelist.py，对白名单在线数据源全集做并发探活。逐源记录三态：✅ 可用 / ⚠️ 可达未登录（交还用户登录）/ ❌ 不可达（必须写降级声明）。预检表必须覆盖 A 级源全集，缺席任一行即违规；结果当日有效，跨日重跑。

> v2.7 变更（2026-08-28）：删除原 Step 1.5「使用确认闸门」——默认流程不再开闸门，预检通过即视为本任务可用源，避免"探活可达却因未勾选被静默跳过"。
>
> 脚本位置澄清（2026-09-01 勘误）：本技能包不随包提供 db_selection.py（包内 scripts/ 仅有 precheck_whitelist / draw_structures / hazard_lookup / md2html / qc_ / edge_cdp_pdf / reaxys_cdp_bridge）。如需手动存档数据源勾选结果，用项目级 tools/db_selection.py*；专家包内路径为 skills/synthesis-route-verification/scripts/db_selection.py。常规任务无须运行。

Step 2 — 目标锁定与检索（原 Step 1 前移）

锁定目标分子（优先 CAS 号 + SMILES + 中英文名称），在已确认的数据源内检索制备文献、专利与商业可及性。Reaxys 为强制高优先级源，其取数经 Step 0 已核验的登录会话完成（首选 browser-skill bsk 驱动真实浏览器检索，兜底 reaxys_cdp_bridge.py）；未实机连上时不得写"已用 Reaxys 数据"，须显式标 D-0 数据缺口并声明降级策略。

Step 3 — 候选路线集（≥7 条，原 Step 2 前移）

产出至少 7 条可挑选的候选路线，且必须满足三类构成：

• A 类（3 条）：来自文献与专利的已验证路线
• B 类（3 条）：逆合成工具生成的路线，须与 A 类做结构/切断策略去重
• C 类（1 条）：自主探索的、与 A/B 截然不同的路线

ASKCOS 不可达时整步降级为人工多策略切断补齐，并显式声明，禁止静默遗漏。

Step 4 — 评估矩阵（原 Step 3 前移）

对每条候选路线按统一维度打分：步骤数、总收率估算、原料成本与可及性、操作安全性、绿色度。安全性按红标分级（🔴 高危 / 🟡 中等 / 🟢 较低），溶剂与催化剂按 CHEM21 四级分类标注，并在评估前先考虑绿色替代。

Step 5 — 四层核实（原 Step 4 前移）

每条进入终选的路线，其关键步骤必须通过四层核实：

1. 机理层——反应能否发生、副反应与选择性来源
2. 策略层——切断是否合理、有无更优切断
3. 相容性层——官能团与保护基是否冲突
4. 实操层——条件是否可落地、后处理是否可行

机理查证优先序：Kürti & Czakó 250 反应 → Laue & Plagens 人名反应 → March → Clayden / 邢其毅 → Evans（最末兜底）。

Step 6 — 规模过滤与放大风险点（v2.7 起取消用户确认闸门）

按目标规模（默认公斤级，禁止向用户弹任何"目标生产规模?"AskUserQuestion 问询；如用户在 Step 2 目标锁定时显式声明规模则按声明值，否则一律按公斤级处理）自动复核候选路线：过滤掉在目标规模下不可行或不经济的路线，并标注放大风险点（放热、危险试剂、纯化瓶颈）。结论直接写入报告，不开用户确认闸门。

Step 7 — 路线总结（v2.7 起取消用户拍板）

按 Step 4 评估矩阵评分，直接给出最优路线（★ Top 1）与 1–2 条备选路线。每条须附：
- 评分汇总（步骤数 / 总收率 / 成本 / 安全 / 绿色度）
- 选择 / 不选的核心理由（按铁律 #3 安全 > 收率 排序）
- 已知短板与补偿方案

禁止要求用户拍板——技能按评分直出推荐与备选，结论与依据写明即可。

Step 8 — 分析表征方案（原 Step 8 前移）

按四层给出：L1 过程监控（IPC/HPLC）、L2 结构确认（NMR 双源对照）、L3 纯度（法定条件 HPLC）、L4 残留溶剂（GC，ICH Q3C）。谱学对照值须 ≥2 个独立来源一致才可判为高置信度。

> v2.6 变更（2026-08-28）：删除原 Step 7「可执行 SOP」—— 完整投料表/操作步骤改由用户在实验室/委托方体系内基于本报告 + 选定路线自行拟定，本技能不替用户写 SOP 草稿（避免与受托方工艺文件、QA 体系冲突）。但 §3 评估矩阵中每条路线仍保留「关键条件 + 红标」核心卡片，便于用户直接录入工艺文件。

Step 8.5 — 原料/中间体供应与成本表（Supply & Cost Survey）

目的：在终选路线（Top1 + 备选）确定后，对路线涉及的起始原料与关键中间体做市调，形成一张可比表，用于判断各路线的真实成本水平与供货风险（供应链韧性）。它补全 Step 4 评估矩阵的"成本"维度与 Step 6 的放大风险点——从理论估算升级为真实市调证据，且独立于 Step 5 的机理可行性判断。

触发位置：Step 8（分析表征方案）之后、Step 9（输出闸门）之前。

化合物清单提取：从 Step 3 路线集去重提取起始原料 + 各路线关键中间体（不含目标分子本身）。示例（4-氯苯乙酸任务）含：4-氯甲苯（106-43-4）、4-氯苯甲醛（104-88-1）、4-氯苯甲醇（873-76-7）、4-氯苯乙腈（140-53-4）、4-氯苯乙酸（1878-66-6）等（对氯苄基卤化—氧化/腈化—水解链）。

表格标头（固定四列）：

单元格显示规范（2026-09-09 定）：厂家数量列只填数字（如 202 家）、未采集写 ———来源（ChemicalBook「国内供应商(N)」字段）是全局约定，不在单元格内重复；来源与采集方法统一写入表格下方注释 / 数据来源章节。价格列因存在试剂级 / 工业级 / 询价之分，须在单元格内保留口径标注。

⚠️ 全化合物统一评级（2026-09-09 定，用户纠正后固化）：起始原料与中间体一律正常参与厂家数量评级，不得以"自产 / 不外购"为由豁免 —— 中间体须评估其未来作为起始原料外购的合适性（工艺变更、扩产、自产不经济时随时可能转为外购）。曾试行「外购 / 自产分角色」方案，已被用户否决，禁止恢复。
- 厂家数量不显示或为 0 时，必须在单元格内备注原因：管制屏蔽注明「易制毒/易制爆类管制，平台不显示」；无登记注明「国内无供应商登记」（实证：管制类卤代芳烃被平台屏蔽、个别小众中间体 0 家）。
- 市场无货 / 平台不显示不等于不能做该路线 —— 自产仍是有效选项，但在表中的呈现口径就是评级本身，不额外写 make-or-buy 章节。

数据来源（两列分别取不同主源）：

• 中国厂家数量：统一采用 ChemicalBook 搜索结果页「国内供应商(N)」字段（2026-09-09 实证：常见卤代芳烃在搜索结果页即可取全该字段，无需进产品页）。禁止用「数 Suppliers list 可见条目」代替（仅为部分列表，会严重低估）。

取数路径（2026-09-09 bsk 实测跑通，采集率 12/13）：

⚠️ 三条坑（勿重复踩）

1. /Search_CN.aspx?keyword= 是 404，站内搜索框是 POST 不可直接 GET —— 只有 Search.aspx?_s=&keyword= 可用。
2. 该字段是服务端渲染，不是此前推测的 JS 异步渲染。此前"静态抓取无效"的结论源于用错入口 URL。
3. 绝不能用「robot」子串判定风控 —— 全站常量引入 /Validation/Css/robot.css，每页必命中，会 100% 误判（管制屏蔽就因此曾被误判为 blocked）。

⚠️ 口径必须锁定「国内供应商(N)」 —— ChemicalBook 同一物质有三个不同数字，来源不同、不可混用：

> *：表中数值仅为展示三种口径差异的示意值，非任何特定化合物的实测结果。

CAS 号须用 PubChem PUG REST（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/rest/pug/compound/name/<名称>/synonyms/JSON）解析校核并标注 CID，禁止凭记忆填写。
- 价格（RMB/kg）—— 数据源固定三源（2026-09-09 终版）：ChemicalBook 的价格一律不提取、不引用（平台转述报价滞后 / 不准）。价格统一以试剂级报价为口径，且只有以下三个网站被认可为该列的数据源，不得擅自改用阿拉丁 / TCI / Sigma / PubChem / 聚合站。价格必须带单位标注（RMB/kg；无大包装者标注 RMB/g 并说明原因）：

> 三源共性：均为 SPA，静态 requests 无效；麦克林 API 还需签名（直调返回 {"code":504,"Signature missing."}）。取价默认走 bsk 浏览器自动化。本次实测三者在匿名（未登录）状态下均可读到标价——若某次读不到，先排查加载时长（SPA 渲染需 4–6 s，navigate 后 wait-ms 再 snapshot），不要直接判定为"需登录"。

• ⚠️ 奥凯诺必须用 cell 级解析（2026-09-09 踩坑）：bsk snapshot 输出里每个 row 下挂独立 cell，按位置取 cell[0] 品牌 / cell[1] 货号 / cell[2] 规格 / cell[5] 纯度 / cell[6] 单价。禁止把整行字符串按空格切分定位——品牌名含空格（如 "Adamas Life"）会整体错位，实证曾把某货号误判成规格，算出 ¥1.0/kg 的荒谬值（真实价为数百元/kg 量级）。
• ⚠️ 麦克林必须遍历全部 SKU：同一 CAS 常有多个纯度 / 规格条目，且大包装只挂在其中某个 SKU 上。实证：某卤代芳烃一个 SKU 仅 5g（¥154，折算虚高到 ¥30,800/kg），另一 SKU 才有 10kg 大包装（约 ¥511/kg）；取第一个有价 SKU 就停会高估 数倍。
• 三源各有盲区，不可只跑一源：网化对危化品一律不挂价只给「立即询盘」（实证：多个卤代芳烃中间体）；麦克林大包装藏在个别 SKU；奥凯诺对部分小众中间体无收录（实证：个别含氮杂环衍生物结果 0 行）。
• 聚合平台（网化/奥凯诺）在充分竞价时明显低于品牌官网（实证某卤代芳胺：奥凯诺 ¥264 vs 麦克林 ¥362，−27%）；但品牌官网的独家大包装也可能最优（麦克林 25L 包装 ¥115/kg、10kg 包装 ¥511/kg 级）。三源取最低者，并在备注写明另一源价格作交叉复核。
• 液体按密度折算：取液体时须查密度并保留换算式，禁止把 1 L 当 1 kg（如甲苯 ρ≈0.866，25 L ≈ 21.7 kg）。
• 无 >25 g 包装时，改标 RMB/g 并说明，不折算 kg（见「价格显示口径规则」）。

自动化脚本（首选执行方式）：scripts/price_scrape.py —— 已封装上述全部取数逻辑（双源遍历、麦克林全 SKU、≤25 g 过滤、网化价取列、缺失归因）。用法：

bash bsk daemon start --foreground --port 52800 # 后台长驻 bsk session start --browser <instance-id> # 得到 session id python price_scrape.py --session <id> \ --cas 106-43-4,104-88-1 --names 4-氯甲苯,4-氯苯甲醛 --out price.json

输出 JSON 逐 CAS 给出 whmall.best / macklin.best / pick（自动取较低者），并标注 note（danger_no_price = 危化品不挂价）。脚本取不到时再手工走上面的 URL 路径排查。

• 站内均为 RMB 直接标价，一律优先采用（免去 USD→CNY 汇率换算误差）。
• 取数路径：先用站内搜索或 WebSearch 定位货号 / SKU，再抓产品页；同一化合物在双源间交叉复核（两者都不出价时，才走到下面的降级）。
• 折算：取最大包装（如 500g / 1kg）折算 RMB/kg，并在备注保留原始规格；小包装（≤25g）不得直接折算 kg（会虚高数十倍）。

• 询价（Ask for Quote）不视为报价：只有"在线询价"按钮、无数字价格的条目，一律记 询价 并标注平台名，不得拿平台的"均价 / 行情价"冒充成交价。

• 麦克林接口实况（2026-09-09 实测）：https://api.macklin.cn/api/item/search?keyword=<CAS> 直调返回 {"code":504,"message":"Signature missing.","data":[]} —— 需请求签名，禁止逆向其签名算法绕过（违反 ToS）。合规做法：用 bsk 打开 www.macklin.cn 正常浏览取价（前端自行签名）。已从 app.3fad9580.js 确认 API 基址 https://api.macklin.cn 及 143 条 /api/* 路径，供理解数据结构之用，不作直调。

• 可选增强（需 key，当前不走）：MolPort / ChemSpace / MCule 三家 REST API（来源同为 TCI / Sigma 等试剂目录价），各自注册后自助申请免费 key（MolPort 入口 molport.com/shop/api）；可用聚合库 chemprice（本机已装，装法见「环境前置」）一次查三家：PriceCollector().setMolportApiKey(k).collect() 返回 Source / Supplier Name / Purity / Amount / Price_USD 的 DataFrame。仅在用户明确提供 key 时才启用，无 key 时不得声称已用。

• 摩贝 MOLBASE 已于 2026-09-09 移出价格源清单（曾短暂启用后取消）。取消理由（实证）：① 同一化合物页面混列多种计价单位、口径不可比——某卤代芳烃同页出现 ¥24000.00/桶、￥23、￥17900、￥20000、￥23500 等混杂单位，无法判定是 /kg 还是 /吨；② 对小众芳杂环中间体，摩贝产品页（chanpin.molbase.cn/c<CAS>）条目一律为"在线询价"，无明码标价；③ 连续请求触发 203 反爬（9/13 个 CAS 被拦）；④ 其"数据 API 服务"为付费定制（10 万元起），网传 molbase.com/api/v1/products/search 需 Cookie + sign + 代理池，属违反 ToS。摩贝此后既不作为价格源，也不作为数量源。
• Sigma-Aldrich 中国（sigmaaldrich.cn）已于 2026-09-09 移出价格源清单（曾列入后取消）。取消理由（实证）：产品页虽可正常取得 Product JSON-LD（如某卤代芳烃 99% 规格，页面 200 / 数百 KB），但 offers 恒为空数组，页面明确提示"此商品不允许访客身份的用户购买"——价格对未登录访客完全不可见，须经销 / 企业账户，且中国站还对礼品 SKU 要求资质审核。作为唯一"需付费资质才能看到价"的源，对本技能默认匿名执行场景不成立，故不列为主源。
• API key 一律存环境变量 / 本地配置文件，禁止写入 SKILL.md 明文。

价格显示口径规则（2026-09-09 定）：当一个化合物同时存在试剂级报价与公斤级（工业级 / 吨价 / 大宗）报价时，表格只显示试剂级报价，不并列公斤级报价。

• 理由：两者可差 300–400 倍（实证某硝基芳杂环中间体：试剂级 ¥2362/kg vs 工业级吨价 ¥6.1/kg），并列展示会造成误读、并诱导用工业级数字做成本测算。
• 单元格内不得出现 工业级 ¥xx/kg、吨价、大宗价 等字样——若跳出该口径，须在表格下方注释单独说明，正文仍只给试剂级数字。
• 仅当完全无试剂级报价时，才降级取工业级，且必须显式标注「工业级」并写明规格（如 1000kg 起订）；仍取不到即标「询价」。
• 交叉复核若两源分属不同口径（如麦克林试剂级 vs 网化商城大宗），只保留试剂级那一条，另一条移至注释并标明口径差异。

免 key 兜底（暂无 API key 时）：用浏览器自动化（bsk / browser-skill），两列各有专用脚本：

• 厂家数：scripts/supplier_count.py --session <id> --cas <逗号分隔CAS> --out <json>，抓 ChemicalBook 搜索结果页「国内供应商(N)」字段（服务端渲染，实测 12/13）。
• 价格：scripts/price_scrape.py --session <id> --cas <逗号分隔CAS> --out <json>，只在三源内取：网化商城（www.whmall.com）、麦克林（www.macklin.cn）、奥凯诺（www.okinno.cn），三者均为 SPA，必须走浏览器。

三源均无试剂级 → 标注「询价」并写明询价平台；仍无 → 标"询价"。除这三源外，任何报价若要入表，必须在注释里写明来源网址、口径与查询日期，并经 ≥1 个主源交叉验证。

价格列统一以 RMB/kg（每公斤人民币）显示：厂商报价常按小包装规格（100 g / 1 kg / 25 kg）、区间，或按 mol 计（chemprice 输出多含 mol / g / L 三类单位），须将其归一化为 RMB/kg 后填入，并在表格下方或备注保留原始规格与换算依据；原始报价若为非人民币（如 USD），按查询日汇率换算为 RMB/kg 并标注。须记录查询日期与具体来源 URL。

降级链（按顺序）：三源试剂级报价（网化商城 / 麦克林 / 奥凯诺；有 key 时可加 MolPort · ChemSpace · MCule API）→ 工业级报价（必须标注「工业级」，且仅在无试剂级时才升为表格正位；有试剂级时不得入表）→ 标注"询价"。任一级降级必须在表格备注与报告正文显式声明（铁律 #2 禁止静默降级），禁止编造厂家数与价格。

数据缺失原因判定（2026-09-09 定）：ChemicalBook 或其他数据源查不到数据时，必须先归因、再标注，禁止笼统写"无数据 / 搜不到"。四态归因：

> 「国内零供应」是最强的风险信号 —— 意味着该中间体没有现成供应链。评级上它并入 🔴 高风险档（不单设"极高"档），在 §1 主表厂家数量单元格内备注「国内无供应商登记」即可。

• 管制类化学品本就不应依赖公开平台比价：其采购走受监管的合规渠道（资质审批 / 定点供应）。供应风险直接判 🔴 并注明"须合规渠道采购"，不得据"平台无数据"推断"市场无供应"，也不得据平台缺失推高/压低路线评分。
• 归因须可溯源：管制身份对照《易制毒化学品管理条例》附录与公安部易制爆品名目录；拦截提示记录页面原文 + 查询日期（如截图）。

供货风险判读规则（写入表格下方"风险结论"）：

• 中国厂家数量 > 250 → 供应充足，供货风险低 🟢
• 厂家数量 150–250（含 250）→ 中等，建议锁定 2 家以上备选 🟡
• 中国厂家数量 < 150、独家、或 0 家（无登记） → 统一归「高风险 🔴」一档（不分"高 / 极高"两档，2026-09-09 用户定），路线选择中扣分或要求备选源
• 不显示（管制屏蔽）→ 视同高风险 🔴 并在单元格内备注原因（疑似易制毒 / 易制爆类管制，平台不显示；如能确认具体目录身份则写明）
• 价格缺失 / 仅"询价" → 标注"询价"，成本测算保守处理，不得填入臆测数值

风险结论表格式（2026-09-09 用户定）：固定三列 —— 风险等级 | 化合物 | 处置建议。不设「国内供应商数」列（数字已在 §1 主表），化合物名称后不重复标数量；每个风险档一行，化合物用顿号并列。

与评估矩阵联动：Step 8.5 的"中国厂家数量 / 价格"应回写 Step 4 评估矩阵的"成本"与"供货"维度，使路线排序同时反映真实供应链事实，而非仅理论估算；每条进入终选的路线在 Step 7 结论中补一句"供货风险：基于 Step 8.5 市调"。

报告落位：该表作为报告新增章节（置于分析表征章节之后、输出闸门之前），纳入 Step 9"章节全量输出"；纯 markdown 表格即可，无需结构式图片。

Step 9 — 输出闸门（交付前自检，原 Step 9 前移）

• 候选路线总览、关键反应式、分析卡默认必须嵌入结构式图片
• 任何无图片的情形（含以 SMILES + 文字反应式替代）必须显式声明降级，禁止静默降级
• 报告中禁止出现任何机构登录门户名与 URL，一律用中性表述（如"机构订阅数据库"）
• 报告章节统一全量输出（v2.7 变更）：不再展示章节清单供用户勾选，§1–§10 模板章节全收
• 报告抬头（meta 块）规范（2026-08-28 复审补记，v2.7 扩展）：
• 范围：meta 块只允许出现 — 目标分子（含 CAS）、目标规模、生成日期、报告版本、免责声明。禁止自动注入用户主体身份（公司名、委托方/受托方、合同编号、合同方关系等），禁止写入"交付范围 / 规范版本"等元信息行（规范版本号仅允许出现在文末"报告结束"行）—— 这些信息仅在用户显式要求时加入。
• 格式：meta 块、参考文献、警示框 / 风险盒统一用纯 markdown（**粗体** + 换行；> blockquote 用于警示框），禁止写 <div class="meta">、<div class="ref">、<div class="warnbox">、<b>、<br/> 等 raw HTML —— md2html.py 的 markdown 解析器会把以 <div> 开头的行当 paragraph 处理、把 <b>/<br/> 转义为 <b>/<br/> 文本，导致标签裸露、样式失效。

Step 10 — 交付 PDF（原 Step 10 前移）

用 scripts/md2html.py 将报告转为 HTML（内嵌品牌样式），该 HTML 仅作为生成 PDF 的内部中间文件，输出到与 MD 同目录以保证结构式图片相对路径正确；生成 PDF 后立即将 HTML 移入 outputs/_html_cache/ 子目录（或临时目录），不纳入交付列表。再用浏览器 headless 打印为 PDF。交付物仅限 PDF + MD 源两份——HTML 对用户无价值，禁止作为交付卡片呈现（如需留存可放 _html_cache/，但不得进入 present_files 交付列表）。交付前运行 scripts/qc_v2.5.1_spec.py 做规范质检（纯 Skill 形态下专家包专属项会自动 SKIP）。

scripts/

环境前置（2026-08-28 实测补记）

• RDKit 未随系统预装，draw_structures.py 直接跑会报 ModuleNotFoundError。装法（隔离 venv，勿污染系统）：
  <python> -m venv <venv_dir> <venv>/Scripts/python.exe -m pip install rdkit pillow
  实测 rdkit 2026.03.5 可用。Step 9 要求结构式强制嵌入，无 RDKit = 必须写降级声明，故这一步不可跳过。

• chemprice（Step 8.5 价格聚合）：直接 pip install chemprice 在 Python 3.13 下会失败（依赖 pandas 旧版源码构建缺 pkg_resources）。可用装法（隔离 venv，2026-09-09 实测）：
  <venv>/Scripts/python.exe -m pip install pandas requests "tqdm==4.65.0" <venv>/Scripts/python.exe -m pip install chemprice --no-deps
  实测 chemprice 1.1.0 在 pandas 3.0.5 + requests 2.34 下可 import，PriceCollector() 可实例化、setMolportApiKey() / collect() 等可用（仅有版本 pin 警告）。运行时仍需 MolPort / ChemSpace / MCule 至少一家的 API key；无 key 时 pc.status() 返回 "no credential is set"，须转 Step 8.5 的免 key 兜底（bsk 抓公开产品页）。

• reaxys_cdp_bridge.py 须用 venv python 运行（<venv>/Scripts/python.exe）；系统 python 启动的 Edge 子进程可能被执行沙箱终止。桥接默认复用用户真实 Edge 配置目录的磁盘登录 cookie、经 CDP 接管会话；若所在执行沙箱禁止子进程命令行出现真实 User Data 路径，先在沙箱外建目录联接兜底：cmd /c mklink /J "%TEMP%\reaxys_edge_ud_link" "<Edge User Data>"，再以 --profile "%TEMP%\reaxys_edge_ud_link" 运行（桥接内部亦会尝试自建联接）。

• qc_v2.5.1_spec.py 只检规范 MD 自身（章节连续性、引用编号、A 级源覆盖、日期合规等），
  不检生成的报告。不要误以为它对交付物做了质量把关——报告的规范符合性仍须按 §Step 9 输出闸门人工逐项自检。
• PDF 打印（2026-08-28 v2.6 改用 CDP 方案）：
• ❌ 废弃方案（已踩坑）：msedge --headless --print-to-pdf=... 即使加 --no-pdf-header-footer 也静默忽略，PDF 页尾仍带 file:///... URL（2026-08-28 17:05 用户反馈）。
• ✅ 唯一可靠方案（本机已验证 2026-08-28 17:11）：
  bash python scripts/edge_cdp_pdf.py <input.html> <output.pdf>
  内部走 Chrome DevTools Protocol：Edge --remote-debugging-port=N --remote-allow-origins=* → Python socket 手写 WebSocket 握手（不发送 Origin 头，绕过 Edge 的 origin 检查；websocket-client 即使设 origin="" 也仍被 403 拒）→ 调 Page.printToPDF { displayHeaderFooter: false } 拿到 base64 PDF。%PDF-1.4 头校验通过，file:// 出现 0 次。
• 依赖：websocket-client ≥1.6（venv 装好；脚本无依赖 Origin 头的库）。

ASKCOS 实机调用（Step 2 B 类路线，2026-08-28 验证可用）

预检脚本只探 /openapi.json 是否 200；真正取逆合成结果要这样调：

POST https://askcos.mit.edu/api/retro/controller/call-sync
body: {"backend":"template_relevance","model_name":"reaxys",
       "smiles":["<目标SMILES>"],"max_num_templates":1000,"max_cum_prob":0.995}

• 返回嵌套层级易踩坑：resp[0]["result"] 仍是 list 套 list，真正的预测列表是 resp[0]["result"][0]，
  每项含 outcome（前体 SMILES）、model_score、template.num_examples。
• 其他 backend：augmented_transformer 实测 500、retrosim 易超时；优先用 template_relevance。
• retrosim/augmented_transformer 失败不是致命的——单 backend 成功即可满足 Step 2 的 B 类要求，
  但须在报告中写明实际调用了哪个 backend。
• ⚠️ 模板先例数高 ≠ 区域化学正确（2026-08-28 教训）：既往任务中 ASKCOS 给出的
  「芳杂环 C–H 溴化」有 1301 条先例、「脱硝化」有 26 条先例，两条经机理层核实均为错误区域化学。
  B 类路线必须过 Step 4 机理层后才能进入评估矩阵，不得因"工具给出"而直接采信。
• ⚠️ ASKCOS 空响应（HTTP 200 / body 0 字节）按不可用降级（v2.7 修订⑳，2026-08-28 18:20）：
  实测中可能遇到 API 返回 200 但 body 完全为空（MIT 部署异常），此时禁止把 B 类路线标为"已由 ASKCOS 生成"。
  处理流程与"API 不可达"等同：报告 §0 必显"ASKCOS 空响应（HTTP 200 / 0 字节）"声明，§2 B 类路线必标「人工 retro」，
  并由人工多策略切断补齐 ≥3 条 B 类路线；若 1 次空响应可手动重试 1 次（重试仍空响应 → 直接降级不再重试）。
  禁止静默归并入"已通过"或借用 A/C 类路线冒充 B 类。

环境提示：机构订阅数据库端点（如适用）通过环境变量 INSTITUTION_PORTAL_URL 注入，缺省示例值 https://your-institution.example.edu/portal。该变量自 v2.7 起已不再被 precheck_whitelist.py 用于探活（白名单移除独立代理源），仅作历史兼容保留；示例值不可达不影响其他数据源独立探活。

references/

索引文件较大，按需用关键词检索定位，不要整体读入上下文。例如定位某个人名反应：

grep -n "Pechmann" references/Kurti_Czako_Named_Reactions_章节映射与核实索引.md

铁律

1. 引用必须可溯源：每条 Citation 包含书名 + 章节 + 书页 + PDF页 + 原文摘录 + 置信度（高/中/低）。两个独立来源确认可升为高置信度。禁止凭记忆写页码——必须查索引文件。
2. 禁止静默降级：数据源不可用、结构式无法渲染、谱学数据不足——任一情况都必须在报告中显式声明降级，不得悄悄略过。
3. 安全优先于收率：评估路线时，红标风险（高危试剂、强放热、爆炸风险）优先于收率与成本考量。
4. 路线结论由技能直出（v2.7 变更）：按 Step 4 评估矩阵直接输出最优 + 备选路线，附评分汇总与核心理由；不再开用户拍板闸门。如用户对推荐有异议，可在下一轮反馈调整。
5. 结果仅供参考：所有路线设计、SOP 与放大建议须经具备资质的化学人员在合规实验场所验证后方可实施。

许可与使用条款（上架合规）

许可证：本技能以 MIT 许可证（详见同目录 LICENSE.md 文件）发布。可自由使用、修改、再分发，但须保留本版权声明与许可条款；不提供担保、不承担责任。

用途限制（合规红线）：
- 本技能仅用于合法药物研发、农药/医药中间体、天然产物全合成、材料中间体工艺开发等受监管场景。
- 禁止用于设计、优化任何受控化学品、前体、爆炸物、化学战剂（CWC 附表）、毒品及其前体的合成路线；若目标分子落入上述类别，技能应在合规声明阶段拒绝并停止。
- 用户须自行确认目标分子的法律法规状态（易制毒/易制爆/出口管制/两用物项），并取得相应资质与许可。

数据来源合规：
- Reaxys / SciFinder / ACS 等商业数据库须由用户使用自身机构订阅或合法账号登录，技能不存储任何凭据、不代输密码、不绕过访问控制。
- PubChem / EPACnet / Organic Syntheses / SDBS / 中国药典 等公开源按各自服务条款合规调用。
- 专利与文献检索结果仅供研究参考，商业用途须取得权利人授权。

责任声明：
- 技能输出为研究辅助建议，非工艺包、非 cGMP 文件、非安全评价报告。
- 任何放大（尤其重氮化、高压、深冷、贵金属催化、高毒溶剂）必须由使用单位完成正式工艺安全评价（PHA / DSC / ARC）后方可实施。
- 因使用本技能输出导致的任何后果，技能作者与发布方不承担责任。

隐私与脱敏：
- 技能不采集、不上传用户身份、机构名称、合同、门户 URL 等敏感信息；报告默认脱敏（见 Step 9 meta 块规范）。
- 运行产物（precheck / db_selection JSON、生成报告）含任务上下文，发布或共享技能包前须清理 outputs/ 运行态文件。