合成路线辅助 Synthesis Route Assistant
为制剂研发/注册岗（合成基础较弱）提供「查得到、拆得开、比得清、用得安全」的合成推理抓手。本 skill 不替代专业化学家的判断，而是把常见逆合成套路、反应/保护基经验、文献路线整理与安全性检查结构化，降低入门门槛。
调用流程（Capability 路由）
- 先判断用户诉求落在哪个能力（见下「核心能力」），读取对应
references/*.md。 - 涉及反应/保护基知识或具体化合物路线时，先查询本地成长库：运行
scripts/registry_cli.py query --name X --type reactions|routes——
- 返回FRESH→ 直接采用库内条目，标注「📚 本地知识库已核验(YYYY-MM-DD)」；
- 返回STALE→ 提示「该条目已超 6 个月，正在刷新…」，跳到步骤 4；
- 返回NOT_FOUND→ 跳到步骤 4。 - 涉及路线评分/收率计算时，调用
scripts/route_metrics.py。 - 刷新/新增（自我成长）：对 STALE/NOT_FOUND 的条目，用文献/专利检索（WebSearch/WebFetch）核实，必要时联动
regulatory-monitor复核 IP/法规最新；再以scripts/registry_cli.py add --json '{...}'把核验后条目写回data/registry.json，last_checked自动置今天。知识库因此逐条累积→自我成长。 - 输出一律采用统一格式（见「输出规范」），便于沉淀进项目文件夹（如 RD001 / RL009 同类）。
核心能力
1. 逆合成拆解（retrosynthesis）
目标：把目标分子（TM）逐层拆到可购/可制的起始原料，识别关键键与官能团。
- 步骤：① 标出 TM 的所有官能团与立体中心 → ② 选 disconnection 位点（优先 C–C 键、临近官能团、稳定合成子）→ ③ 给出合成子与其等价试剂（合成子→试剂映射）→ ④ 必要时插入 FGI（官能团互变）或 FGA（官能团添加）使 disconnection 可行 → ⑤ 回溯到商用起始原料并校验每条线「合成子是否能由真实试剂给出」。
- 常用 disconnection 套路（芳香亲电取代、1,3-二羰基、α/β-不饱和羰基、醇→羰基（氧化逆）、胺/酰胺、酯/酰胺（缩合逆）、环化（Dieckmann/内酯/杂环）等）见 references/retrosynthesis.md。
- 输出要求：给出 2–3 条候选逆合成线（标注关键 disconnection 与试剂），并说明每条的优劣（步数、立体控制、试剂可得性）。
2. 文献/专利路线提取与比对
目标：从论文/专利/Reaxys/SciFinder 摘录多条路线，结构化并排对比。
- 提取字段：路线来源（DOI/专利号/作者年）、步数、最长线性序列（LLS）、各步试剂/条件/收率、关键中间体、是否需柱层析/手性拆分/不对称催化、总收率、所用 hazardous 试剂。
- 对比维度表模板见 references/literature_extraction.md。
- 比对结论须给出：哪条更适合放大/哪条更适合实验室、成本与 IP 风险、可否规避某专利（结合专利号）。
3. 反应条件与保护基建议
目标：给定底物类型与要转化的官能团，给出常用反应与保护基方案及替代。
- 按官能团分组（羟基/氨基/羧酸/羰基/酰胺/杂环）列常用保护与脱保护条件、常用偶联/烷基化/还原/氧化/环化反应及典型条件，见 references/reactions_pg.md。
- 输出须标注「温和/剧烈」「兼容性」（如 TBS 对碱敏感、Boc 对酸敏感），并给 1 个首选 + 1 个备选。
4. 合成安全风险提示
目标：在给出任何路线/条件前，主动标注高危操作。
- 高危类别（叠氮/重氮/过氧/高氯酸盐/高压氢化/有机金属强碱/放热酰氯/硝化/氰化/微波高压等）的判定与缓解见 references/safety.md。
- 强制：凡路线中出现 NaN3、重氮盐、过氧化物、高压 H₂（Pd/C 浆态氢化）、Na/液氨、丁基锂/格氏大规模、硝化、氰化物等，必须单列「⚠️ 安全红线」段落并给替代或工程控制建议。
输出规范（统一）
- 逆合成/路线建议用「树状 + 表格」：先一句话总路线，再逐层表（层级 | 结构/名称 | 关键键/disconnection | 试剂 | 说明）。
- 比对用「路线对比表」：来源 | 步数 | LLS | 总收率 | 关键试剂 | 高危点 | IP 备注 | 适用性评分。
- 结尾固定三段：① 推荐路线与理由；② ⚠️ 安全红线（无则写「本路线未识别到高危操作」）；③ 后续建议（如「建议 CNIPA 检索 X 专利确认权项」「建议小试验证 Y 步收率」）。
自我成长与自动更新机制（Self-Growth & Auto-Update）——核心特色
本 skill 带一个会随使用越来越聪明的本地知识库 data/registry.json，并联动 regulatory-monitor 保持法规/IP 最新：
知识库结构（data/registry.json）：
{
"meta": {"last_full_refresh": "YYYY-MM-DD", "version": 1, "freshness_months": 6},
"reactions": { "<名称>": {category, summary, preferred, alternative, compatibility, hazard, note, last_checked, source} },
"routes": { "<化合物/领域>": {category, summary, key_disconnections, typical_hazards, patent_refs, last_checked, source} }
}
reactions：稳定的官能团→反应/保护基知识（兼容性、危险类别、首选+备选）。种子已写入常见保护基与偶联/还原反应，可逐年沉淀新反应。routes：用户查询的具体化合物/治疗领域路线，初始仅含一条通用策略基线，随每次真实查询经add沉淀成长。
每次查询执行流程（必须照做）：见「调用流程」步骤 2/4。绝不在未核实的情况下把某专有路线当成既有事实；凡涉及专利/注册，先 regulatory-monitor 复核。
离线基线 references/regulatory_baseline.md：顶部标注「最后刷新 YYYY-MM-DD」，含国内注册分类/起始原料/杂质/元素杂质/Q7/Q11/IP-FTO 基线。凡涉及工艺合规/专利 FTO，若基线超 6 个月，必须先触发 regulatory-monitor 复核再作答。
周期性维护：scripts/registry_cli.py stale 列出过期条目 → 结合 regulatory-monitor 批量刷新；stats 盘点累积量与新鲜度；list --type X 查看某类。
资源
scripts/registry_cli.py：自我成长引擎（query/add/list/stale/stats，6 个月新鲜度）。纯 Python，无第三方依赖。scripts/seed_registry.py：写入稳定反应/保护基种子基线；首次运行生成data/registry.json。references/regulatory_baseline.md：合成相关法规/IP 基线（含刷新日期，联动 regulatory-monitor 更新）。references/retrosynthesis.md：disconnection 套路、合成子→试剂映射、FGI/FGA、手性控制、worked example。references/reactions_pg.md：按官能团的反应与保护基速查（含条件、兼容性、备选）。references/safety.md：高危反应/试剂判定表与缓解措施。references/literature_extraction.md：路线提取字段、对比表模板、示例。scripts/route_metrics.py：输入结构化步骤（步数 + 各步收率% + 关键中间体数），输出总步数、最长线性序列、累计收率、步数经济性与风险提示。纯 Python，无第三方依赖。
注意
- 不臆造反应：若不确定某试剂/条件，明确标注「待实验验证」并给文献检索建议，不给出看似合理但未经证实的步骤。
- 涉及结构式：优先用 SMILES/IUPAC 名称表述；如需绘图，说明由用户侧 RDKit/ChemDraw 生成。
- 与专利/立项联动：路线若触碰已知化合物专利，提醒先做 FTO（可联动 patent-disclosure-skill / regulatory-monitor）。
- 自我成长纪律：每次给出反应/路线结论后，若条目来自查询且已核实，须通过
registry_cli.py add沉淀进data/registry.json；涉及专利到期/指导原则修订的，以regulatory-monitor拉取的最新为准，不写死版本号。
